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摘 要： 杜 克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的多蘿西斯普金斯(Dorothy Sipkins)和哈佛醫(yī)學(xué)院的范妮赫利森(FannyHerisson )在職業(yè)生涯早期的臨床醫(yī)學(xué)工作中就開(kāi)始獨(dú)立地提出類似的問(wèn)題。斯普金斯博士一直在研究轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的那些癌癥，她想知道癌細(xì)胞如何進(jìn)入大腦。赫利森不知道
杜 克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的多蘿西·斯普金斯(Dorothy Sipkins)和哈佛醫(yī)學(xué)院的范妮·赫利森(FannyHerisson )在職業(yè)生涯早期的臨床醫(yī)學(xué)工作中就開(kāi)始獨(dú)立地提出類似的問(wèn)題。斯普金斯博士一直在研究轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的那些癌癥，她想知道癌細(xì)胞如何進(jìn)入大腦。赫利森不知道頭骨的骨髓是否與腦炎有關(guān)。兩名研究人員都研究了以前未被人關(guān)注過(guò)的血管—— 微小的血管穿過(guò)顱骨的骨髓，到達(dá)大腦的外層，即腦膜。
“在醫(yī)學(xué)院的解剖學(xué)課上，有很多東西要學(xué)，”斯普金斯解釋說(shuō)，“我們醫(yī)生需要了解很多重要的血管，但不是全部。這些血管隱蔽，但在解剖學(xué)上并非完全不為人所知，因?yàn)樗鼈兛赡苁穷^部損傷后細(xì)菌引發(fā)腦膜炎的通道。”斯普金斯困惑了好幾年才了解些端倪，找到了正確的方向。
赫利森之前也沒(méi)有尋找這些通道。“作為一名臨床醫(yī)生，我不知道它們的存在，”她說(shuō)，“我們認(rèn)為骨頭和大腦是兩個(gè)不同的部分，腦膜在它們之間。我不知道它們之間可能存在某種聯(lián)系。”但她認(rèn)為會(huì)存在可能。“顱骨和骨髓腔緊貼大腦，”她說(shuō)，“然而，從來(lái)沒(méi)有人研究過(guò)這兩個(gè)部分之間潛在的相互作用。”
兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在都已經(jīng)確定了該通道在分子通信中的作用。斯普金斯的團(tuán)隊(duì)在特定的癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了一種受體，它可以引導(dǎo)癌細(xì)胞到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并很有可能成為治療目標(biāo)。赫利森和她的同事們發(fā)現(xiàn)這些通道也有免疫功能。斯普金斯和赫利森的研究結(jié)果分別發(fā)表在7月的《自然》和8月的《自然-神經(jīng)科學(xué)》上，它們?yōu)檠芯亢椭委煱ò┌Y、多發(fā)性硬化和阿爾茨海默氏癥在內(nèi)的腦部疾病開(kāi)辟了道路。
十多年前，當(dāng)斯普金斯還是丹娜-法伯癌癥研究所的研究員的時(shí)候，她曾接觸過(guò)急性淋巴細(xì)胞白血病患者。急性淋巴細(xì)胞白血病是一種血液癌癥，癌細(xì)胞很容易轉(zhuǎn)移到大腦和脊椎，因此所有該病的患者都要接受脊髓液化療。
斯普金斯開(kāi)始通過(guò)顯微鏡觀察急性淋巴細(xì)胞白血病小鼠的血管，疾病早期，人們可以在腦膜層發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。“我們看了又看，但是從來(lái)沒(méi)有在老鼠模型中發(fā)現(xiàn)通過(guò)這些淺表血管進(jìn)行循環(huán)的白血病細(xì)胞。”斯普金斯說(shuō)。“我們當(dāng)時(shí)真的很困惑，沒(méi)有答案，就把研究擱置了很長(zhǎng)一段時(shí)間。”
2014年，斯普金斯的實(shí)驗(yàn)室搬到杜克大學(xué)，她開(kāi)始與吉利德科學(xué)公司合作。他們研發(fā)了一種叫作艾代拉利司(idelalisib)的藥物，目前這種藥物已經(jīng)用于治療白血病和淋巴瘤。艾代拉利司抑制出了問(wèn)題、與癌癥有關(guān)的信號(hào)通路中的一種酶。
斯 普金斯解釋說(shuō)，“我們給急性淋巴細(xì)胞白血病老鼠使用艾代拉利司，它們的壽命更長(zhǎng)。但它們身體其他部位的疾病狀況是一樣的。它們只是沒(méi)有患上中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。”起初，她和合作者認(rèn)為這種藥物對(duì)于殺死大腦中的癌細(xì)胞方面肯定更有效。實(shí)際上這種藥物在大腦中的水平并不高。這意味著該藥物能夠阻止癌細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
“我們做了篩查，當(dāng)你不知道到底發(fā)生了什么，你就會(huì)這樣做。”斯普金斯說(shuō)。他們從接受艾代拉利司治療的小鼠中分離出白血病細(xì)胞，并對(duì)比未接受艾代拉利司治療的小鼠，尋找打開(kāi)或關(guān)閉更頻繁的基因。他們注意到一個(gè)有趣的分子，稱為“α6整合素”，是一個(gè)細(xì)胞受體的一部分，與另一個(gè)叫作“層粘連蛋白”分子捆綁，這是細(xì)胞外基質(zhì)的一部分，分子的交叉為細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)和支持。他們發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血病的病例中，都有α6 整合素的表達(dá)。斯普金斯說(shuō)：“我們觀察中樞神經(jīng)系統(tǒng)中層粘連蛋白的位置，它們都在腦膜中，包裹著特定的血管。”當(dāng)她翻看α6整合素的研究，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有這個(gè)分子的老鼠神經(jīng)發(fā)育異常。“那么，α6整合素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)入發(fā)育中大腦非常重要，α6整合素幫助它們明確它們到腦膜的位置。”她說(shuō)。這些分子就在它們自己的位置上。可是研究人員為什么之前會(huì)與它們擦肩而過(guò)呢?
斯普金斯說(shuō)：“我想，我得復(fù)習(xí)一下解剖學(xué)知識(shí)，因?yàn)楹苊黠@我漏掉了一些東西。我在看顱骨的解剖。看到了這張血管的圖片，它們從骨髓穿過(guò)骨頭的孔洞，進(jìn)入腦膜，然后在另一邊變成腦膜血管。那一刻，我就像在說(shuō)，‘天哪!這誰(shuí)會(huì)知道。’”
他們接著在顯微鏡下觀察患病小鼠脊髓內(nèi)的導(dǎo)血管。“在白血病小鼠中，你可以看到這些血管被白血病細(xì)胞所包圍，”斯普金斯說(shuō)，“這些細(xì)胞在隧道里，圍繞著這些血管，來(lái)來(lái)回回。癌細(xì)胞找到了一條通往大腦和脊髓的捷徑——一條他們有特殊鑰匙的秘密通道。既然已經(jīng)知道了這些關(guān)鍵技術(shù)，斯普金斯希望它們能被用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病和其他腦癌。
赫利森說(shuō)：“我很高興看到斯普金斯的論文，因?yàn)槲恼嘛@示了在另一個(gè)老鼠模型中與這些通道相關(guān)的疾病背景。與我的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的不同，她的研究說(shuō)明，細(xì)胞通過(guò)通道有不同的機(jī)制，但這仍然是細(xì)胞間溝通的另一個(gè)例子。”
赫利森的研究描述了同一通道的免疫功能。它們提供了一種方法，讓更多第一反應(yīng)的白細(xì)胞比來(lái)自腿骨骨髓的白細(xì)胞更容易受到急性腦損傷。這一結(jié)果叫板了目前的觀點(diǎn)，認(rèn)為骨髓損傷后均勻釋放白細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，從而到達(dá)炎癥部位。
為了展示來(lái)自不同部位骨髓的白細(xì)胞的影響，赫利森和她的同事研發(fā)了一種新的方法。她說(shuō)：“我們發(fā)明了一種專門研究脛骨骨髓和顱骨骨髓功能的技術(shù)。這有點(diǎn)像文身技術(shù)。”赫利森和她的團(tuán)隊(duì)選擇患有中風(fēng)或腦膜炎的小鼠，這些疾病會(huì)引發(fā)它們嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。他們?cè)谛∈笊砩献⑸淞艘环N熒光綠色追蹤器，它會(huì)附在對(duì)腿部骨髓青睞的白細(xì)胞上，他們還在小鼠的顱骨骨髓中注射了一種熒光紅色追蹤器。結(jié)果，在腦膜中，顱骨骨髓里的紅細(xì)胞數(shù)量比來(lái)自腿骨骨髓的要多。
赫利森接著觀察了免疫細(xì)胞是如何通過(guò)導(dǎo)血管從顱骨移動(dòng)到腦膜的，在小鼠體內(nèi)和體外都是如此。“在體內(nèi)觀察非常具有挑戰(zhàn)性，”她說(shuō)，“血液從硬腦膜(腦膜的一層)外流向顱骨，而細(xì)胞則向相反的方向流動(dòng)。可以看到細(xì)胞在逆流而上爬行。”
赫利森認(rèn)為這種炎癥過(guò)程可能對(duì)許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病很重要，包括多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病。她說(shuō)：“多發(fā)性硬化的小鼠模型顯示，在大腦或脊髓發(fā)炎之前，腦膜都有炎癥。”
赫利森和斯普金斯的研究顯示了細(xì)胞如何有效地到達(dá)腦膜。這些細(xì)胞不會(huì)穿過(guò)血腦屏障，除非腦膜受損。她們的這些研究揭開(kāi)了其他分子是否使用這些通道以及它們?nèi)绾斡绊懠膊『兔庖叻磻?yīng)的諸多問(wèn)題。
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