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摘 要： 【摘要】目的探討不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對整倍體單胚胎解凍移植妊娠結(jié)局的影響。方法選取2015-11至2019-07行胚胎植入前遺傳學(xué)非整倍體篩查(PGT-A)后行解凍移植的436例患者為研究對象。根據(jù)內(nèi)膜準(zhǔn)備方法不同分為兩組:人工周期(HRT)組及自然周期(NC)組，比較兩組患
【摘要】目的探討不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對整倍體單胚胎解凍移植妊娠結(jié)局的影響。方法選取2015-11至2019-07行胚胎植入前遺傳學(xué)非整倍體篩查(PGT-A)后行解凍移植的436例患者為研究對象。根據(jù)內(nèi)膜準(zhǔn)備方法不同分為兩組:人工周期(HRT)組及自然周期(NC)組，比較兩組患者的一般資料及妊娠結(jié)局。結(jié)果兩組年齡、子宮內(nèi)膜厚度及PGT-A適應(yīng)證分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組間的HCG陽性率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論整倍體單胚胎解凍移植，人工周期和自然周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案并不影響妊娠結(jié)局。
【關(guān)鍵詞】胚胎植入前遺傳學(xué)篩查;內(nèi)膜準(zhǔn)備;凍融胚胎移植
近年來，胚胎植入前遺傳學(xué)非整倍體篩查技術(shù)(preimplantationgenetictestingforaneuploidy，PGTA)在輔助生殖領(lǐng)域獲得了越來越多的臨床應(yīng)用和關(guān)注[1，2]，PGT-A是在胚胎移植之前，對早期胚胎染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目進行檢測，選擇整倍體胚胎植入宮腔，理論上可以避免因胚胎非整倍體而導(dǎo)致的流產(chǎn)及種植失敗，從而改善妊娠結(jié)局[3]。目前PGT-A的主要適應(yīng)證有反復(fù)種植失敗、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、高齡及染色體異常[4]。
PGT-A早期采用極體活檢或者卵裂球活檢，再培養(yǎng)至囊胚行鮮胚移植，但極體及卵裂球活檢準(zhǔn)確性不高，逐漸被淘汰。隨著玻璃化冷凍技術(shù)的發(fā)展，胚胎復(fù)蘇率及胚胎發(fā)育潛能有了大幅提高，囊胚活檢+全胚冷凍+凍融胚胎移植已然成為PGT-A技術(shù)的主流。凍融胚胎移植常用的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案有人工周期和自然周期[5]。兩種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的優(yōu)劣勢尚存明顯爭議，最新的一篇Meta分析認為，目前尚無證據(jù)表明哪一種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案更有優(yōu)勢，幾種常用的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案在妊娠結(jié)局方面效價相仿[6]。但對于整倍體單胚胎解凍移植周期，不同內(nèi)膜方案對PGT-A妊娠結(jié)局的影響研究較少。本研究采用回顧性分析法對2015-11至2019-07在聯(lián)勤保障部隊第九二四醫(yī)院生殖中心行PGT-A檢測后行解凍移植的436例患者為研究對象，比較在人工周期及自然周期兩種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案下的臨床結(jié)局及臨床指標(biāo)。
1對象與方法
1.1對象
436例患者根據(jù)內(nèi)膜準(zhǔn)備方案分為HRT組(283例)和NC組(153例)。移植胚胎均為整倍體胚胎，且均為單胚胎移植，比較兩組基本資料和妊娠結(jié)局。排除標(biāo)準(zhǔn):子宮病理因素如宮腔粘連、子宮畸形、子宮黏膜下肌瘤剔除術(shù)后等;盆腔子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢巧克力囊腫或子宮腺肌癥等。
1.2促排卵及胚胎活檢根據(jù)基礎(chǔ)內(nèi)分泌及基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)確定促排卵方案，當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑≥17mm且卵泡數(shù)≥3個時，肌注人絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，HCG)，34～36h在B超引導(dǎo)下穿刺取卵。取卵后4～5h進行顯微受精，待胚胎發(fā)育至5～6d時行胚胎滋養(yǎng)細胞活檢。根據(jù)Gardner評分[7]，對3期以上的囊胚進行滋養(yǎng)層細胞活檢，將活檢的細胞進行PCR擴增后利用二代測序技術(shù)對23對染色體進行篩查，活檢后的胚胎行常規(guī)玻璃化冷凍，單胚胎冷凍保存，待結(jié)果回報后，選擇染色體正常胚胎進行單胚胎解凍移植。
1.3內(nèi)膜準(zhǔn)備方法
1.3.1HRT周期于月經(jīng)第3天開始服用戊酸雌二醇(DelpharmLilleSAS)2mg，2次/d，每隔3～5d行B超檢查內(nèi)膜，適當(dāng)調(diào)整戊酸雌二醇劑量，最大劑量為4mg，3次/d;當(dāng)內(nèi)膜≥8mm，予黃體酮注射液(浙江仙琚)60mg，1次/d，黃體酮膠囊(浙江仙琚)100mg，2次/d，5d后移植經(jīng)PGT-A檢測正常的囊胚，并繼續(xù)黃體支持至10周左右。如6.5mm<內(nèi)膜≤8mm，戊酸雌二醇已達最大劑量，簽署告知后行黃體酮轉(zhuǎn)化。
1.3.2NC周期對于月經(jīng)規(guī)律的患者，月經(jīng)第9天開始B超監(jiān)測卵泡大小及內(nèi)膜厚度。卵泡發(fā)育≥14mm時，監(jiān)測LH、E2、P水平，排卵當(dāng)天開始黃體酮注射液60mg，1次/d，5d后移植經(jīng)PGT-A檢測正常的囊胚，并繼續(xù)黃體支持至10周左右。
1.4觀察指標(biāo)基礎(chǔ)指標(biāo):年齡、不孕年限、子宮內(nèi)膜厚度及PGT-A適應(yīng)證分布。妊娠結(jié)局指標(biāo):HCG陽性率、臨床妊娠率(clinicalpregnancyrate，CPR)、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率。移植后14d行HCG檢測，移植后28d陰道B超可見孕囊和原始心管搏動為臨床妊娠。HCG陽性率(%)=HCG陽性數(shù)/移植周期數(shù)×100%;臨床妊娠率(%)=臨床妊娠例數(shù)/移植周期數(shù)×100%;自然流產(chǎn)率(%)=自然流產(chǎn)例數(shù)/臨床妊娠例數(shù)×100%;活產(chǎn)率(%)=活產(chǎn)例數(shù)/移植周期數(shù)×100%。
1.5統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS25.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用x珋±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2結(jié)果
2.1HRT組及NC組患者基本資料比較兩組女方年齡、男方年齡、內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。NC組不孕年限顯著長于HRT組(P=0.012，表1)。
2.2HRT組及NC組PGT-A適應(yīng)證分布兩組PGT-A適應(yīng)證分布無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=2.697，P=0.438)，具有可比性，見表2。
2.3HRT組及NC組妊娠結(jié)局比較兩組HCG陽性率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、活產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。
3討論
隨著玻璃化冷凍技術(shù)的成熟及選擇性單胚胎移植策略盛行，冷凍胚胎移植隨之增加[8]。凍融胚胎移植在預(yù)防卵巢過度刺激，解決超促排卵周期高雌激素及高孕激素導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育不同步，以及在PGT-A應(yīng)用方面都顯示出其特有的優(yōu)勢。PGT-A可以進一步優(yōu)選胚胎，因此凍融整倍體單胚胎移植周期子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備顯得尤為重要。
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凍融胚胎移植內(nèi)膜準(zhǔn)備方案主要有HRT和NC周期方案[9]，每個方案各有優(yōu)缺點，HRT方案內(nèi)膜發(fā)育均由外源性雌激素和孕激素調(diào)控，多用于排卵障礙、卵巢功能減退者及內(nèi)膜薄的患者，可以靈活安排就診計劃，復(fù)診次數(shù)少。但是外源性的雌激素可能影響子宮內(nèi)膜容受性，改變患者種植窗從而導(dǎo)致著床失敗[10]。NC周期方案子宮內(nèi)膜發(fā)育均由自身內(nèi)源性激素調(diào)控，符合生理狀態(tài)，患者用藥少，但患者自身必須有規(guī)律排卵且須頻繁行B超監(jiān)測，不能靈活安排就診時間，容易出現(xiàn)因無優(yōu)勢卵泡生長、卵泡黃素化、內(nèi)膜薄而取消周期，對于排卵障礙者不適用[11]。既往關(guān)于解凍移植子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的Meta分析顯示，目前尚無證據(jù)表明哪一種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案更適用于臨床[12]。
本研究所納入的436例整倍體單胚胎凍融移植周期，均為基于二代測序技術(shù)檢測結(jié)果正常的胚胎，排除兩組胚胎染色體因素對妊娠結(jié)局的影響，同時本研究也排除了影響子宮內(nèi)膜容受性的常見病理因素(見前文排除標(biāo)準(zhǔn))。
本研究結(jié)果顯示，HRT周期與NC周期整倍體單胚胎移植患者的HCG陽性率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明這兩種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案均能獲得理想的妊娠結(jié)局。2016年一項納入236個周期的RCT研究結(jié)果表明，在冷凍解凍整倍體單胚胎移植的情況下，NC周期和HRT周期在臨床結(jié)果、成本效益和患者依從性方面是同等有效的，本研究與其臨床結(jié)果一致[13]。而另一項納入113個周期的回顧性分析認為，在凍融整倍體單胚胎移植周期中，NC方案較HRT方案著床率和活產(chǎn)率高，這可能與樣本量及人群選擇不同有關(guān)[14]。本研究還與Groenewoud等[15]關(guān)于解凍移植方案的RCT研究結(jié)果一致，其認為NC與HRT周期在活產(chǎn)率、臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率沒有顯著性差異，但這篇RCT報道的總體成功率低、流產(chǎn)率高。2016年一篇納入33項研究的Meta分析顯示，NC周期較HRT周期臨床妊娠率升高，而活產(chǎn)率兩組相當(dāng)，最終認為兩種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案沒有一致的優(yōu)劣[16]。2012年一篇回顧性分析顯示，HRT周期流產(chǎn)率高于NC周期，可能與激素替代治療組多囊卵巢綜合征患者比例較高有關(guān)[17]。本研究顯示HRT周期與NC周期流產(chǎn)率相當(dāng)，可能是我中心HRT周期與NC周期人群比例相當(dāng)，同時PGT-A技術(shù)本身有利于降低因胚胎異常導(dǎo)致的流產(chǎn)風(fēng)險。
綜上所述，人工周期和自然周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案在妊娠結(jié)局方面是相當(dāng)?shù)模虼藢τ谡扼w單胚胎凍融移植周期，子宮內(nèi)膜制備方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者的月經(jīng)和排卵特點，或根據(jù)患者的時間安排進行靈活制定。然而，這些比較多數(shù)為回顧性研究，存在選擇和發(fā)表偏倚，需要進一步的大樣本RCT研究予以驗證。——論文作者：李為玉，蔣元華，周欣，毛文琪，段金良，曾瓊芳