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摘 要： 摘要：建立了一種用于測(cè)定鹽酸地兒硫罩(純品)的新的、簡(jiǎn)便、可行目視滴定方法。要點(diǎn)如下：首先，將試液中存在的氯離子沉淀為氯化銀，以消除它對(duì)下一步滴定操作的干擾;其次，將過(guò)量的標(biāo)準(zhǔn)四苯基硼鈉溶液準(zhǔn)確加入到試液中，使在酸性溶液中與鹽酸地兒硫萆反應(yīng)生
摘要：建立了一種用于測(cè)定鹽酸地兒硫罩(純品)的新的、簡(jiǎn)便、可行目視滴定方法。要點(diǎn)如下：首先，將試液中存在的氯離子沉淀為氯化銀，以消除它對(duì)下一步滴定操作的干擾;其次，將過(guò)量的標(biāo)準(zhǔn)四苯基硼鈉溶液準(zhǔn)確加入到試液中，使在酸性溶液中與鹽酸地兒硫萆反應(yīng)生成四苯基硼陰離子與質(zhì)子化的地兒硫革陽(yáng)離子之間的締合物分子沉淀;然后，將這締合物分子與上述氯化銀沉淀一起濕法過(guò)濾并用去離子水以傾潷法充分洗滌;最后，將濾液和洗滌液合并所得的合并液中的剩余四苯基硼陰離子用標(biāo)準(zhǔn)硝酸銀溶液在最佳條件(即，pH5.8的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液中，鎘試劑2B作指示劑，表面活性劑曲拉通X-100存在下，明顯增強(qiáng)終點(diǎn)時(shí)色變的敏銳度)下(回滴)滴定，直至試液由黃色突變?yōu)槲⒊壬?作為化學(xué)計(jì)量點(diǎn)，舊稱(chēng)等當(dāng)點(diǎn))為止。此時(shí)所耗標(biāo)準(zhǔn)硝酸銀溶液的毫克當(dāng)量數(shù)等于合并液中剩余四苯基硼陰離子的毫克當(dāng)量數(shù)。從而，試液中鹽酸地兒硫草的毫克當(dāng)量數(shù)可由所加入的過(guò)量四苯基硼陰離子陰離子的毫克當(dāng)量數(shù)與所測(cè)得的剩余四苯基硼陰離子的毫克當(dāng)量數(shù)之差值算出。此法可方便地?cái)U(kuò)展為相應(yīng)的光度滴定法。本研究設(shè)計(jì)了此光度滴定法的概要。此目視滴定法和光度滴定法均尚未見(jiàn)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道。
關(guān)鍵詞：藥物分析鹽酸地兒硫罩四苯基硼鈉鎬試劑2B硝酸銀曲拉通X-100目視滴定光度滴定
1前言
地爾硫罩(Diltiazem),是此藥的通用名。別名：硫氮革酮，合貝爽，恬爾心。因地爾硫草難溶于水，不便人體吸收，故常用其與鹽酸的化合物，即鹽酸地爾硫草(DiltiazemHydrochloride，縮寫(xiě)為DTZ.HC1)。鹽酸地爾硫罩是白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、味苦、易溶于水、甲醇、氯仿、不溶于無(wú)水乙醇，幾乎不溶于苯。遇光逐漸變色，熔點(diǎn)210!215°C，分子式為C22H!6N204S.HC1，分子量為451.0#鹽酸地爾硫罩是高度特異性的鈣拮抗劑(Ca-A)，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用強(qiáng)，也可直接松弛外周血管，輕度降低血壓。作用與罌粟堿相似，同時(shí)能抑制兒茶酚胺所致的心率加快和血壓上升。廣泛用于治療包括變異型心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病(對(duì)于伴有房室傳導(dǎo)阻滯的缺血性心臟病應(yīng)慎用"用藥后心臟做功減少，靜脈回流下降，可減輕心臟工作負(fù)荷，降低心臟耗氧量。此外還能詰抗增壓素的腎血管收縮作用，增加腎血流量、尿量和排鈉量，也用于處治陳舊性心肌梗死引起的心絞痛、陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速，高血壓、肺動(dòng)脈高血壓癥、雷諾氏病等，且可增強(qiáng)抗癌藥長(zhǎng)春新堿(能抑制抗癌藥從細(xì)胞中外流)的療效。長(zhǎng)期服用治療，對(duì)預(yù)防心血管意外發(fā)生相當(dāng)有效。且無(wú)耐藥性或明顯副作用發(fā)生。但非完全無(wú)副作用，其副作用是引起心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、口干等。此藥經(jīng)肝腸循環(huán)，在體內(nèi)主要代謝途徑有三:脫N-甲基、脫0-甲基、脫乙酰基。
鹽酸地兒硫罩中起療效作用的是地兒硫鳶，但因它是難溶于水的有機(jī)堿，為便于人體以水溶液形式吸收，因此與鹽酸一起制成可溶于水的鹽酸鹽。但判斷療效是根據(jù)其中地兒硫罩的含量。從英國(guó)
控制患者服用鹽酸地兒硫罩的劑量十分重要。若僅就測(cè)定主成分的含量而言，諸多方法中，滴定法是既較準(zhǔn)確，又較簡(jiǎn)便、可行、易推廣、受歡迎、符合社會(huì)需要的方法之一。而水介質(zhì)中的目視滴定又是滴定法中更為方便(不用有毒、價(jià)昂的非水溶劑"直觀(確定終點(diǎn)不需像各種物理化學(xué)滴定法那樣作圖)的方法。但迄今對(duì)鹽酸地兒硫草的測(cè)定法僅見(jiàn)電導(dǎo)、電位滴定，尚罕見(jiàn)更方便的目視滴定法報(bào)道。文獻(xiàn)[2428]曾對(duì)滴定分析方法的分類(lèi)、各自應(yīng)具備的條件(含滴定反應(yīng)和指示反應(yīng)應(yīng)滿足的條件"特點(diǎn)、優(yōu)缺點(diǎn)和進(jìn)展作了側(cè)重點(diǎn)和內(nèi)容都各不相同的5篇評(píng)論，可供長(zhǎng)期參考。本項(xiàng)目即旨在于研究和建立一種測(cè)定鹽酸地兒硫罩含量的水介質(zhì)中目視滴定方法。并設(shè)計(jì)出擴(kuò)展為光度滴定法的概要。
對(duì)于任何一種待測(cè)成分若要設(shè)計(jì)測(cè)定它的分析方法，首先需考慮它的各種性質(zhì)，只能選用其能產(chǎn)生靈敏和選擇性分析信號(hào)的那類(lèi)性質(zhì)來(lái)建立分析方法，效果才好。地兒硫罩的酸性和堿性都不強(qiáng)，所以不宜用酸堿滴定法;它的氧化性和還原性也都不強(qiáng)，所以也不宜用氧化還原滴定法;它的絡(luò)合(螯合)性能也不強(qiáng)，所以也不宜用絡(luò)合(螯合)滴定法;高鴻等[9]曾用四苯基硼鈉水溶液示波沉淀滴定法測(cè)定了幾種含氮藥物，效果不錯(cuò)。但需示波儀器指示滴定終點(diǎn)，且也未曾用于測(cè)定鹽酸地兒硫罩。
本研究的設(shè)計(jì)思路為：預(yù)計(jì)四苯基硼鈉水溶液也可能與鹽酸地兒硫罩生成分子量大、體積大的、難溶于水、易于過(guò)濾、洗凈的沉淀，所以，可能用四苯基硼鈉(NaTPB)沉淀滴定法測(cè)鹽酸地兒硫罩含量。但有三個(gè)環(huán)節(jié)需妥善解決，第一，若直接滴定，雖然四苯基硼鈉與鹽酸地兒硫罩之間反應(yīng)快，并有化學(xué)計(jì)量關(guān)系，但尚未見(jiàn)報(bào)道能在此近終點(diǎn)時(shí)對(duì)于微過(guò)量四苯基硼鈉的靈敏指示劑，即NaTPB水溶液不能與迄今已知的任何顯色劑(用作目視指示劑)生成不同顏色的化合物，即沒(méi)有合適的(目視)指示反應(yīng)，所以，宜用回滴定法。為此，要選定回滴定劑和回滴用的指示劑。第二，地兒硫罩是一種含氮堿，難溶于水。若要以此形式滴定，就只能在有機(jī)溶劑中進(jìn)行對(duì)操作者健康有害、手續(xù)更麻煩的非水滴定而地兒硫革鹽酸化合物則易溶于水，在水中離解成為氯離子C1-和地兒硫革大陽(yáng)離子DTZ.H+。這種大陽(yáng)離子能與四苯基硼鈉溶于水后離解出的四苯基硼陰離子(TPB?)快速和定量地反應(yīng)，生成中性、難溶于水的地兒硫罩-四苯基硼締合物(DTZ.H+TPIT)分子沉淀。沉淀會(huì)妨礙滴定終點(diǎn)的準(zhǔn)確到來(lái)和觀察，因此，若要在水介質(zhì)中滴定，需使生成的?沉淀能分散為膠體溶液，不影響終點(diǎn)確定。第三，在選定回滴劑后，鹽酸地兒硫罩試液中的氯離子若有干擾，應(yīng)予消除
2實(shí)驗(yàn)部分
2.1試劑與儀器
2.1.1所配制的JaTPB溶液濃度的設(shè)定
NaTPB溶液濃度應(yīng)為0.03mol/L，(見(jiàn)前面4種配制法的比較)。NaTPB溶液濃度的標(biāo)定方法已如前述。由于NaTPB在水溶液中逐漸分解而呈現(xiàn)渾濁。無(wú)機(jī)酸加速其分解，加人數(shù)滴稀氫氧化鈉溶液可延緩分解。本實(shí)驗(yàn)所用配制法C中已調(diào)NaT PB溶液pH至7!8。但為更穩(wěn)妥起見(jiàn)，建議最好每天用標(biāo)準(zhǔn)基準(zhǔn)物AgN03溶液對(duì)標(biāo)準(zhǔn)NaTPB溶液的濃度標(biāo)定(校正"次。
2.1.2鹽酸地兒硫罩
美國(guó)Sigma公司出品，F(xiàn)W:450.98(Chemical.Abstracts上的登記號(hào)為33286-22-5)。
2.1.3鎘試劑2B
4-硝基萘重氮氨基偶氮苯，也即1-(對(duì)硝基苯基-3-對(duì)偶氮苯基)三氮烯，暗紫色針狀結(jié)晶，或暗棕色粉末，溶于堿性醇溶液，呈深藍(lán)色。本研究將其配成乙醇溶液，濃度為100mg/125mL。在醋酸-醋酸鈉緩沖溶液(pH5.8)中為黃色，與銀離子作用為橙色。
2.1.4曲拉通
TritonX-100(商品名"聚乙二醇辛基苯基醚(化學(xué)名)，10Q水溶液。
2.1.5醋酸-醋酸鈉緩沖溶液
pH5.8，將0.2mol/L醋酸溶液和0.2mol/L醋酸鈉溶液以1:4體積比混勻。
2.1.6滴定管、移液管、容量瓶、過(guò)濾器、超聲波儀
3結(jié)果與討論
3.1研究思路
根據(jù)構(gòu)想，先設(shè)計(jì)主要實(shí)驗(yàn)步驟;并初步配制所需主要試劑溶液，進(jìn)行定性試驗(yàn)，從方法的可行性趨勢(shì)上選定所需各基本條件(若總的趨勢(shì)不良，并無(wú)可行性，則將其定量化是沒(méi)有意義的"定性試驗(yàn)之后才進(jìn)行定量試驗(yàn)，即將基本條件予以定量化(旦，定量化還不等于是最佳化，定量化的關(guān)鍵是要將定量所需的各條件(包括關(guān)鍵性試劑溶液的配法)予以最佳化;在此基礎(chǔ)上提出測(cè)試程序;對(duì)本研究作出結(jié)論。
3.2定性試驗(yàn)
3.2.1滴定劑的選擇
鹽酸地兒硫革是含氮的有機(jī)堿，可溶于水，并離解成為帶正電荷的質(zhì)子化地兒硫罩大陽(yáng)離子和帶負(fù)電荷的氯離子。四苯基硼鈉(Sodiumtetraphenylborn，NaB(C6H5)4,縮寫(xiě)為NaTPB)可溶于4份水，在水溶液中逐漸分解而呈現(xiàn)渾濁。無(wú)機(jī)酸加速其分解，加人數(shù)滴稀氫氧化鈉溶液可延緩分解[30]NaTPB在水溶液中離解成鈉陽(yáng)離子和四苯基硼陰離子，后者能與許多含氮的有機(jī)堿和一價(jià)金屬離子反應(yīng)。鹽酸地兒硫罩水溶液中離解出的的質(zhì)子化地兒硫罩大陽(yáng)離子與NaTPB水溶液中離解出的TPB-大陰離子能定量地締合，生成分子量更大、體積更大的難溶于水的締合物分子沉淀。所以，可選用標(biāo)準(zhǔn)NaTPB溶液作為地兒硫萆大陽(yáng)離子的滴定劑。
3.2.2其他試劑的選擇
定性操作的基本程序：取鹽酸地兒硫罩6.0毫克，溶解于1.00毫升去離子水中，搖勻，作為定性用的試液。取此試液2滴放人試管中，加人2滴pH5.8的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液和過(guò)量的NaTPB溶液，有明顯的白色沉淀生成，說(shuō)明鹽酸地兒硫罩能被NaTPB沉淀(但分層不清)。加1滴鎘試劑2B乙醇溶液，搖勻，為乳黃色渾濁溶液(NaTPB與地兒硫草反應(yīng)生成的締合物白色沉淀和游離鎘試劑2B溶液混合的顏色，分層不清)。滴加標(biāo)準(zhǔn)AgN03溶液與剩余NaTPB反應(yīng)至溶液顏色變化成橙黃色渾濁溶液(NaTPB與地兒硫罩反應(yīng)生成的締合物白色沉淀和四苯基硼銀白色沉淀及微量鎘試劑2B銀橙色螯合物混合之色)分層不清。
平行試驗(yàn)，同上述。但在加1滴鎘試劑2B乙醇溶液并搖勻后，加1滴10Q曲拉通溶液，滴加標(biāo)準(zhǔn)AgN03溶液至顏色變化，則見(jiàn)到由乳黃色明顯地變?yōu)橥该鞯某赛S色，色變敏銳得多，說(shuō)明加非離子表面活性劑曲拉通溶液有很好效果。
由上述結(jié)果可預(yù)見(jiàn)，在用AgN03溶液回滴試液中剩余NaTTB時(shí)，NaTTB與地兒硫罩反應(yīng)生成的締合物白色沉淀的存在，會(huì)妨礙回滴終點(diǎn)的觀察，導(dǎo)致色變不夠敏銳。因此，回滴定前，分離掉締合物白色沉淀是必要的。為此，先試用離心沉降方法分離該沉淀，然后對(duì)上層清液回滴。結(jié)果表明，向上層清液加人鎘試劑2B和曲拉通后，成為黃色透明溶液。滴加AgN03溶液與剩余NaAPB反應(yīng)至變成橙色透明溶液。所以，離心沉降分離締合物沉淀后，才對(duì)上層清液回滴，是非常必要的。但，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：用離心沉降方式分離締合物沉淀的操作很難使沉淀完全沉降，往往在上層清液中殘留一些未能沉降的少許飄浮沉淀物。所以，將締合物沉淀過(guò)濾掉才是更根本的方法。而過(guò)濾又分為干與濕兩種過(guò)濾法(見(jiàn)后面所述)。
3.3定量試驗(yàn)
3.3.1滴定方式的選擇
若上述滴定反應(yīng)用直接滴定方式進(jìn)行，則沒(méi)有靈敏和快速的指示劑準(zhǔn)確指示此終點(diǎn)。所以宜向鹽酸地兒硫革試液中加人定量且過(guò)量的標(biāo)準(zhǔn)NaT-PB溶液，與地兒硫革定量反應(yīng)生成締合物沉淀后，分離、洗滌(分為干濕兩種方式選擇)此締合物沉淀后，另選一滴定劑(稱(chēng)為“回滴劑,滴定剩余的TPB-陰離子含量。就可也能選擇出與此回滴劑相適應(yīng)的指示劑。所以，本實(shí)驗(yàn)采用回滴定方式。
3.3.2回滴定劑的選擇
如前所述，NaTPB能與許多一價(jià)金屬離子分別起反應(yīng)生成溶解度不同的沉淀。例如，NaTPB，KTPB，RbTPB，CsTPB，TlTPB，NH4TPB，AgTPB在水中溶解度(mol/L)分別為8.8X10-\1.8X10—4、2.3X10—5、2.8X10—5、5.3X10—5、2.0X10-4、2X10-P，它們雖各用不同方法測(cè)得的數(shù)值，但可從數(shù)量級(jí)作彼此間的大致比較。所以，可見(jiàn)用硝酸銀作四苯基硼鈉的回滴定劑最好，所生成的沉淀溶解度最小，沉淀最完全，能定量進(jìn)行。
3.3.3回滴定指示劑的選擇
定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，常用作銀離子指示劑的鉻酸鉀效果差。文獻(xiàn)[31]首次報(bào)道，鎘試劑2B是銀離子很好的指示劑。鎘試劑2B僅需與微過(guò)量銀離子反應(yīng)，即可靈敏、快速地使溶液顏色由淺黃變?yōu)槿樯铧S，若覺(jué)得還不夠滿意，可用光度滴定法確定計(jì)量點(diǎn)(由化學(xué)計(jì)量點(diǎn)前后兩條吸光度-所耗滴定劑體積之間關(guān)系曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)確定計(jì)量點(diǎn)即終點(diǎn))-2]，但這需將滴定過(guò)程中所得的各實(shí)驗(yàn)點(diǎn)數(shù)據(jù)依次作圖，不夠直觀。所以對(duì)此用化學(xué)方法提高終點(diǎn)時(shí)溶液變色的敏銳度。為此，考慮加人適宜表面活性劑，使生成的有色沉淀增溶，終點(diǎn)時(shí)色變敏銳度可望增加。
3.3.4表面活性劑的選擇
本研究用表面活性劑增溶、增敏、增加顏色對(duì)比度、透明度、穩(wěn)定度。經(jīng)實(shí)驗(yàn)比較多種表面活性劑(效果從小到大依次是：1Q陽(yáng)離子表面活性劑溴化十六烷基三甲胺溶液、水、陰離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SDS)、1%阿拉伯樹(shù)膠溶液、5Q吐溫80溶液，10Q非離子表面活性劑曲拉通(TritonX-100，，聚乙醇辛基苯基醚)溶液或10Q乳化劑0P(烷基苯酚聚氧乙烯醚)溶液，發(fā)現(xiàn)選用非離子表面活性劑曲拉通最好。從而更完善地提出鎘試劑2B加上曲拉通是銀離子滴定很好的指示劑。
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