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摘 要： 細胞衰老是指細胞在生命的進程中，隨著機體的不斷老化而出現的功能紊亂和分化增殖能力下降的過程，是細胞受到某種或多種特定的生理信號刺激后引起的一種常見的基本細胞應答程序[1-3]，這些信號刺激包括端粒酶縮短、絲裂原及增殖相關信號的活化、基因組損傷以
細胞衰老是指細胞在生命的進程中，隨著機體的不斷老化而出現的功能紊亂和分化增殖能力下降的過程，是細胞受到某種或多種特定的生理信號刺激后引起的一種常見的基本細胞應答程序[1-3]，這些信號刺激包括端粒酶縮短、絲裂原及增殖相關信號的活化、基因組損傷以及腫瘤抑制信號的激活等[4-5]。細胞發生衰老的同時還伴隨著分子、細胞、組織和器官損傷的不斷累積，最終導致機體整體功能減退，從而更易受疾病侵害甚至死亡。
細胞衰老的特征性改變包括細胞體積增大、外形變扁平、細胞增殖能力減弱、永久性的生長停滯、細胞周期停滯在 G0 期或 G1 期，即使在正常的生長條件下亦不能進行分裂，任何生理信號刺激均不能使其再次增殖，同時伴隨細胞內溶酶體活性升高，但細胞仍然能維持其自身的生長代謝[6-7]。細胞衰老與機體炎癥、纖維化、癌癥等多種疾病密切相關，多種細胞在衰老后獲得對一些特定的凋亡信號的抵制能力，其具體作用機制目前尚未完全闡明，可能機制為細胞衰老與細胞凋亡之間存在共同的調控分子 p53，衰老細胞的細胞周期抑制劑如 p21 和 p16 等表達顯著變化，而這些酶抑制劑又參與 p53 和 pRb 腫瘤抑制通路[8]。此外，細胞衰老還可抑制細胞周期蛋白 A 和細胞周期蛋白 B 等一些促進細胞周期進程的基因表達。目前人們認為細胞衰老可以促進機體受損細胞的清除，作為一種固有的細胞保護性機制來抵制外界壓力的刺激。促衰老已成為預防和治療纖維化等多種疾病的有效途徑，并在腫瘤的治療方面具有重要作用[9-10]。因此，研究細胞衰老的相關信號通路對疾病的研究具有重要的臨床意義。目前的研究已經證實多種調節性蛋白均參與細胞衰老的信號轉 導，其中研究最多的是 p53-p21 和 p16-Rb 兩條經典通路，此外，還有一些不依賴于 p53 和 p16 的其他信號通路。
1 p53-p21 相關信號通路
p53 是一種半衰期很短的腫瘤抑制因子，在細胞衰老過程中具有重要作用。p21 抑制細胞生長是通過抑制細胞周期依賴性蛋白激酶( cyclin-dependent kinase， CDK) ，阻斷 Rb 和 E2F 磷酸化來實現的[11-12]。p53-p21 主要通過以下兩種機制參與細胞衰老的過程。第一， p53 在維持由端粒酶縮短引起的衰老過程中發揮重要作用，在由細胞過度增殖引起的細胞復制性衰老過程中，ATM 激活可引起 CHK2 磷酸化和 p53-p21 表達上調，而當 ATM 缺乏的情況下，ATR 將替代 ATM 通過 CHK1 誘導的 p53 在 Ser-15 位點的磷酸化來激活 p53，從而激活細胞衰老進程[13]。第二，細胞內外環境的損傷，尤其是 DNA 雙鏈的斷裂與衰老和腫瘤的發生息息相關，腫瘤基因突變產生異常增殖信號引起細胞周期阻滯，與 DNA 損傷及其應答通路的激活有關，通過誘導DNA 過度復制并激活 DNA 損傷應答，引起細胞衰老，稱為癌基因誘導細胞衰老( oncogene-induced senescence， OIS) 。在 OIS 中，癌基因 Ras 可激活衰老通路，這一過程受 p53 的影響，Ras 的表達可促進表達 p53 細胞的細胞周期停滯在 G1 期，而不表達 p53 的細胞則發生細胞轉化[14-15]。細胞周期分為分裂間期與分裂期，分裂間期又可分為 G1 期( DNA 合成前期) 、S 期( DNA 合成期) 、 G2 期( DNA 合成后期) ，細胞分裂前期即 M 期，為細胞由 1 個母細胞分裂成 2 個子細胞的過程。癌基因 Ras 激活衰老通路一方面是通過絲裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase，MAPK) 信號轉導通路促進細胞周期在 G1 期停滯[16]。另一方面，癌基因 Ras 還可激活 DNA 損傷應答( DDR) ，細胞中異常表達的 Ras 可直接或間接引起 DNA 雙鏈斷裂，雙鏈斷裂的 DNA 累積到一定程度即可激活 ATM/ATR-p53 通路，誘導細胞衰老，引起衰老相關的細胞生長停滯[17]。
2 p16-Rb 相關信號通路
p16 參與細胞衰老主要與 Rb 信號通路有關，p16 通過抑制細胞周期蛋白和 CDK 構成的復合物對 Rb 蛋白的磷酸化作用，從而抑制 Rb 蛋白結合 E2Fs 轉錄因子，抑制 DNA 復制相關基因的轉錄。Rb 信號通路抑制 CDK 的活性，誘導細胞周期在 G1 期停滯，這一轉錄過程對于細胞周期由 G1 期到 S 期的轉變至關重要[18]。此外，p16 的表達受 Rb 的調控，Rb 磷酸化會引起 p16 表達的上調，而表達上調后的 p16 又會抑制 CDK 的活性，進而引起去磷酸化的 Rb 增加，增加的去磷酸化的Rb 又可引起 p16 表達下降，這樣在 Rb 與 p16 之間存在一種負反饋的調節機制[19-20]。多項研究還探討了除 Rb 以外是否還有其他機制調控 p16 的表達，結果顯示，在不表達 Rb 的細胞中亦能檢測到 p16 表達增加[21]，說明還有其他調控機制存在，但目前尚未完全闡明。
3 SKP2-p27 相關信號通路
SKP2 可誘導細胞發生衰老，這一過程不依賴于 p53 或 p16 相關信號通路，SKP2 的表達降低或失活通常伴隨著 p27 與 FoxO3a 的表達上調，促進細胞衰老。衰老刺激物視網膜血管瘤抑制因子( von hippel lindau tumor suppressor，VHL) 失活可引起 SKP2 的表達降低，進而增加 p27 的表達，從而誘導細胞衰老[22]。第 10 號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源基因 Pten 蛋白與 SKP2 的共同失活可引起 p27 表達增加，誘導細胞發生衰老。
4 核因子( NF) -κB 信號通路
轉錄因子蛋白家族 NF-κB 激活后參與氧化應激、免疫、炎癥、細胞增殖、凋亡、衰老等多種病理生理性的基因轉錄調控過程。研究證實 NF-κB 有一個由 300 個氨基酸構成的高度保守的 REL 同源結構域，其蛋白家族成員包括 p50、p52、rel、rel-A 以及 rel-B[23]。NF- κB 信號通路在炎性衰老的發生發展中具有重要作用，當細胞受到內外界各種衰老相關刺激后，NF-κB 信號通路被激活，活化的 NF-κB 進入細胞核內并與 DNA 結合，參與細胞內的免疫反應。研究證實，多種老年退行性疾病的發生均與 NF-κB 調控的衰老信號通路密切相關。阿爾茨海默病的發生是由于沉默信息調節因子 2 相關酶 1( Silent mating type information regulation 2 homolog-1，SIRT1) 抑制 NF-κB 信號通路從而抑制小神經膠質細胞對 β-淀粉樣蛋白( Aβ) 毒素的依賴，Aβ 沉積是阿爾茨海默病的典型病理特征[24-25]。
5 雷帕霉素靶蛋白( mTOR) 信號通路
哺乳動物 mTOR 是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是細胞內重要的壽命調控信號轉導通路。 mTOR 信號通路調控細胞生長增殖，分為 PI3K /Akt / mTOR 傳統信號途徑和 LKB1 /AMPK /mTOR 非傳統信號途徑[26]。研究顯示，通過抑制 mTOR 信號通路，生物體對環境的抗壓能力增強，可延長生物體壽命，并且 mTOR 信號通路在卡路里限制飲食所致的壽命延長過程中發揮重要作用。
總之，隨著社會人口老齡化的加劇，衰老相關性疾病發病率愈來愈高，給家庭、社會帶來極大的負擔，積極探索衰老相關機制、探索延緩衰老的措施對于提高老年人的生活質量具有重要意義。衰老是由多種因素共同作用的結果，近年來隨著人們對衰老及衰老相關機制的不斷研究，關于衰老的相關信號通路也得到了比較深入的研究，對臨床治療衰老相關性疾病具有重要的意義。
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衰老是指個體隨著時間的推移，在生命后期受基因的精確調控而引起全身器質性和功能性衰退的漸進過程，發生在生物體的整體水平、組織細胞水平及分子水平。關于衰老及衰老相關疾病的研究是目前國內外研究的熱點話題。