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摘 要： 摘要：目的分析肝膽胰腺惡性腫瘤患者發(fā)生膽道感染的病原菌分布及耐藥特征，為臨床合理應用抗菌藥提供依據(jù)。方法回顧性對2015年1月2019年12月天津市腫瘤醫(yī)院肝膽胰腺惡性腫瘤患者膽汁培養(yǎng)結(jié)果進行分析。結(jié)果共納入標本287例，檢出菌株630株，分離出的革蘭陰性
摘要：目的分析肝膽胰腺惡性腫瘤患者發(fā)生膽道感染的病原菌分布及耐藥特征，為臨床合理應用抗菌藥提供依據(jù)。方法回顧性對2015年1月—2019年12月天津市腫瘤醫(yī)院肝膽胰腺惡性腫瘤患者膽汁培養(yǎng)結(jié)果進行分析。結(jié)果共納入標本287例，檢出菌株630株，分離出的革蘭陰性菌為引起肝膽胰腺惡性腫瘤患者膽道感染的主要病原菌，占分離病原菌的比例為54.1%，其次為革蘭陽性菌和真菌，分別占分離病原菌的39.4%、6.5%。檢出的革蘭陰性菌中以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動桿菌為主;檢出的革蘭陽性菌中以糞腸球菌、表皮葡萄球菌、屎腸球菌、鶉雞腸球菌、溶血葡萄球菌為主;檢出的真菌中以白色念珠菌為主。腸桿菌科細菌對碳青霉烯類、阿米卡星保持高度敏感，銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗菌藥耐藥率高，對阿米卡星保持高度敏感。葡萄球菌及腸球菌(對萬古霉素天然耐藥的鶉雞腸球菌除外)對萬古霉素及利奈唑胺高度敏感，葡萄球菌對苯唑西林耐藥率高。結(jié)論肝膽胰腺惡性腫瘤患者膽道感染的主要致病菌為以腸桿菌及非發(fā)酵菌為主的革蘭陰性菌，其次為以腸球菌、葡萄球菌為主的革蘭陽性菌。腸桿菌、葡萄球菌、腸球菌的耐藥率與其他醫(yī)院既往研究相比略低或持平，但銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗菌藥耐藥率高于其他醫(yī)院的既往研究，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)檢出率與CHINET監(jiān)測數(shù)據(jù)持平。
關(guān)鍵詞：肝膽胰腺惡性腫瘤;膽汁;病原菌;耐藥;抗菌藥物
肝臟和膽道的惡性腫瘤是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其病死率位于消化系統(tǒng)惡性腫瘤第3位，嚴重威脅人類健康[1-2]。肝膽胰惡性腫瘤患者多伴有膽道梗阻、十二指腸梗阻，導致黃疸、嚴重的膽道感染[3]。如果膽道感染不能得到及時地控制將會發(fā)生敗血癥、菌血癥，甚至多器官衰竭，造成患者死亡[4]。膽汁做為一種無菌體液，對其進行耐藥監(jiān)測可能會更準確反映致病菌菌種分布及耐藥特點。因此，了解肝膽胰腺惡性腫瘤患者膽道致病菌分布和耐藥特點，對臨床制定抗感染治療方案有著重要的指導意義。天津市腫瘤醫(yī)院是集醫(yī)、教、研、防為一體的大型三級甲等腫瘤專科醫(yī)院，肝膽、胰腺腫瘤外科主要收治肝膽、胰腺惡性腫瘤患者。本研究分析天津市腫瘤醫(yī)院肝膽、胰腺腫瘤外科2015年1月—2019年12月收治肝膽、胰腺惡性腫瘤患者膽汁培養(yǎng)病原菌分布及耐藥特點，以期為臨床開展合理抗感染治療提供依據(jù)。
1資料方法
1.1研究對象
本研究對象為2015年1月—2019年12月天津市腫瘤醫(yī)院入院診斷為肝膽胰腺惡性腫瘤且治療過程中留取膽汁，培養(yǎng)結(jié)果為陽性的標本，所有數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院HIS、LIS系統(tǒng)。
納入標準：(1)入院診斷為原發(fā)性肝膽胰腺部位惡性腫瘤;(2)通過經(jīng)皮穿刺膽道引流術(shù)(PTCD)留取的膽汁標本;(3)膽汁培養(yǎng)陽性。
排除標準：(1)污染標本;(2)不合格標本。
共計納入標本287例，檢出病原菌630株。
1.2方法與儀器
采用BactecFX400、Bactec9120、Bactec9050型全自動血培養(yǎng)儀及配套的血培養(yǎng)瓶(美國BD公司)進行膽汁細菌培養(yǎng);采用VITEK2-Compact全自動鑒定及藥敏分析儀(法國生物梅里埃公司)對細菌進行鑒定和藥敏試驗。真菌鑒定采用VITEK2-Compact系統(tǒng)，藥敏試驗采用ATBFUNGUS試劑盒。培養(yǎng)基均為天津市金章科技發(fā)展有限公司產(chǎn)品。
1.3結(jié)果判斷
采用臨床和實驗室標準協(xié)會(CLSI)M100-S29[5]對結(jié)果進行判定。
1.4質(zhì)控菌株
質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853、陰溝腸桿菌ATCC700323、金黃色葡萄球菌ATCC29213、糞腸球菌ATCC29212、肺炎鏈球菌ATCC49619、白色念珠菌ATCC14053和克柔念珠菌ATCC6258。
1.5統(tǒng)計學分析
采用Whonet5.6統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。
2結(jié)果
2.1病原菌分布
收集的630株病原菌中，革蘭陰性菌341株，占比54.1%;革蘭陽性菌248株，占比39.4%;真菌41株，占比6.5%。檢出的革蘭陰性菌中，前5位的分別為大腸埃希菌(93株，占比14.8%)、肺炎克雷伯菌(72株，占比11.4%)、銅綠假單胞菌(30株，占比4.8%)、陰溝腸桿菌(27株，占比4.3%)、鮑曼不動桿菌(21株，占比3.3%)。檢出的革蘭陽性菌中，前5位的分別為糞腸球菌(85株，占比13.5%)、表皮葡萄球菌(46株，占比7.3%)、屎腸球菌(43株，占比6.8%)、鶉雞腸球菌(17株，占比2.7%)、溶血葡萄球菌(8株，占比1.3%)。檢出的真菌株數(shù)較少，其中檢出率最高的為白色念珠菌(30株，占比4.8%)。具體見表1。
2.2主要革蘭陰性菌腸桿菌科細菌耐藥情況
檢出的前5位革蘭陰性菌中腸桿菌有3種，分別為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌。
其中檢出的大腸埃希菌對左氧氟沙星(耐藥率74.2%)、氨芐西林舒巴坦(耐藥率65.6%)、環(huán)丙沙星(耐藥率61.3%)、復方磺胺甲唑(耐藥率50.5%)、頭孢呋辛(耐藥率50.5%)耐藥率超過50%;對阿米卡星(耐藥率2.2%)、美羅培南(耐藥率1.1%)、亞胺培南西司他丁(耐藥率1.1%)耐藥率低于10%，保持較好的敏感性。檢出的肺炎克雷伯菌整體耐藥水平低于大腸埃希菌，未發(fā)現(xiàn)對某種抗菌藥耐藥率超過50%的菌株，對頭孢呋辛耐藥率39.3%，為本組內(nèi)耐藥率最高的藥物。對頭孢吡肟(耐藥率6.9%)、阿米卡星(耐藥率1.4%)、美羅培南(耐藥率0.0%)、亞胺培南西司他丁(耐藥率0.0%)耐藥率低于10%，保持較好的敏感性。
檢出的陰溝腸桿菌中未發(fā)現(xiàn)對某種抗菌藥耐藥率超過50%的菌株，對頭孢曲松耐藥率為37.0%，為組內(nèi)耐藥率最高的藥物。對頭孢吡肟(耐藥率7.4%)、慶大霉素(耐藥率7.4%)、復方磺胺甲唑(耐藥率7.4%)、美羅培南(耐藥率0.0%)、亞胺培南西司他丁(耐藥率0.0%)、阿米卡星(耐藥率0.0%)耐藥率低于10%，保持較好的敏感性。具體見表2。
2.3主要革蘭陰性菌非發(fā)酵菌耐藥情況
檢出的前5位革蘭陰性菌中非發(fā)酵菌有2種，分別為銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌。其中銅綠假單胞菌對美羅培南(耐藥率76.7%)、亞胺培南西司他丁(耐藥率70.0%)、氨曲南(耐藥率70.0%)、替卡西林克拉維酸(耐藥率66.7%)耐藥率超過50%，對妥布霉素(耐藥率3.3%)、阿米卡星(耐藥率0.0%)耐藥率低于10%，保持較好的敏感性。
鮑曼不動桿菌對氨曲南(耐藥率90.5%)、頭孢曲松(耐藥率90.5%)、頭孢噻肟(耐藥率61.9%)耐藥率超過50%，對阿米卡星(耐藥率9.5%)耐藥率低于10%，保持較好的敏感性。具體見表3。
2.4主要革蘭陽性菌腸球菌耐藥情況
檢出前5位革蘭陽性菌中腸球菌有3種，分別為糞腸球菌、屎腸球菌、鶉雞腸球菌。檢出菌中未發(fā)現(xiàn)對利奈唑胺耐藥的菌株，除對萬古霉素天然耐藥的鶉雞腸球菌外，未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥菌株。
糞腸球菌對紅霉素(耐藥率88.2%)、四環(huán)素(耐藥率61.2%)耐藥率超過50%;對氨芐西林(耐藥率3.5%)、萬古霉素(耐藥率0.0%)、利奈唑胺(耐藥率0.0%)耐藥率低于10%，保持較好的敏感性。
屎腸球菌對紅霉素(耐藥率93.0%)、環(huán)丙沙星(耐藥率79.1%)、左氧氟沙星(耐藥率74.4%)、氨芐西林(耐藥率60.5%)耐藥率超過50%;對萬古霉素(耐藥率0%)及利奈唑胺(耐藥率0%)保持良好的敏感性。
鶉雞腸球菌對紅霉素(耐藥率94.1%)耐藥率最高，對環(huán)丙沙星(耐藥率17.6%)、氨芐西林(耐藥率11.8%)、利奈唑胺(耐藥率0.0%)保持較好的敏感性。具體見表4。
2.5主要葡萄球菌耐藥情況
檢出前5位革蘭陽性菌中葡萄球菌有2種，分別為表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌。檢出菌中未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素及利奈唑胺耐藥的菌株。
表皮葡萄球菌對紅霉素(耐藥率80.4%)、苯唑西林(耐藥率73.9%)耐藥率超過50%;對利福平(耐藥率2.2%)、萬古霉素(耐藥率0%)、利奈唑胺(耐藥率0%)耐藥率低于10%，保持較好的敏感性。
溶血葡萄球菌對苯唑西林(耐藥率100%)、紅霉素(耐藥率87.5%)、莫西沙星(耐藥率75%)、環(huán)丙沙星(耐藥率75%)的耐藥率超過50%;對萬古霉素(0%)、利奈唑胺(0%)耐藥率低于10%，保持較好的敏感性。具體見表5。
2.6主要真菌耐藥情況
檢出的真菌中以白色念珠菌(30株，占比4.8%)為主，未發(fā)現(xiàn)對兩性霉素B、氟康唑、5-氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑耐藥的菌株。
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3討論
目前，外科手術(shù)是肝膽腫瘤最主要也是最有效的治療方式，可延長患者壽命，提高生存率[6]。因解剖位置特殊，肝膽胰腺疾病的外科治療極易對胃腸道造成不良影響，容易造成定植的內(nèi)源性條件致病菌發(fā)生移位而觸發(fā)感染[7-9]。了解肝膽胰腺惡性腫瘤膽道感染的病原菌分布和耐藥特點不僅可以提升抗感染經(jīng)驗性治療的準確性，還可以降低不必要的抗菌藥消耗，降低抗菌藥暴露，從而減緩細菌耐藥的產(chǎn)生。
3.1病原菌分布
本研究結(jié)果顯示，分離出的革蘭陰性菌為引起肝膽胰腺惡性腫瘤患者膽道感染的主要病原菌，占分離病原菌的比例為54.1%，其次為革蘭陽性菌和真菌，占分離病原菌的比例分別為39.4%、6.5%。此結(jié)果與國內(nèi)外以往的研究結(jié)果基本一致[10-16]。檢出的革蘭陰性菌中以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動桿菌為主;檢出的革蘭陽性菌中以糞腸球菌、表皮葡萄球菌、屎腸球菌、鶉雞腸球菌、溶血葡萄球菌為主;檢出的真菌中以白色念珠菌為主。上述檢出菌與腸道正常菌群基本吻合，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌和腸球菌屬都是腸道正常菌群，屬于條件致病菌，腸道的細菌通過十二指腸乳頭逆行侵入人體膽道系統(tǒng)，從而進一步論證了膽道感染的細菌多源于腸道菌[13]。理論上通過優(yōu)化胃腸道功能，減輕胃腸道壓力可以降低膽道感染的發(fā)生率。
本研究共檢出表皮葡萄球菌46株，占比11.4%，高于以往其他研究者對膽汁病原學的研究結(jié)果[10-16]，但與楊婷婷等[17]、潘東升等[18]研究的腫瘤患者病原學調(diào)查結(jié)果接近，有可能與腫瘤患者在接受手術(shù)、放療、化療后存的在免疫力低下、屏障缺損狀態(tài)有關(guān)。
本研究共檢出鶉雞腸球菌17株，占比2.7%，高于以往其他研究者對膽汁病原學的研究結(jié)果[10-16]，但與本醫(yī)療機構(gòu)既往調(diào)查研究相比，本次鶉雞腸球菌檢出率低于2003—2007年天津市腫瘤醫(yī)院膽汁中鶉雞腸球菌的檢出率(4.5%)[19]。鶉雞腸球菌是少見的腸球菌，為條件致病菌，多為院內(nèi)感染。以泌尿系統(tǒng)感染多見，其次是腹腔、膽道感染，侯會玲等[20]對北京宣武醫(yī)院鶉雞腸球菌的臨床特點進行了分析，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤是感染鶉雞腸球菌的高危因素。由于肝膽胰腺惡性腫瘤患者免疫力低下，鶉雞腸球菌移位于腸外組織，經(jīng)過手術(shù)或其他侵入性操作后，細菌移位至膽道，可能是引起肝膽胰腺惡性腫瘤患者感染鶉雞腸球菌的原因。
3.2細菌耐藥
感染病原菌對臨床常用抗菌藥物的敏感性也存在一定地域性差異，原因可能與不同地區(qū)、不同醫(yī)院、不同科室使用抗菌藥物的習慣性不同有關(guān)[21]。本研究藥敏試驗結(jié)果表明，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌均對阿米卡星、美羅培南、亞胺培南西司他丁耐藥率低，陰溝腸桿菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率(29.6%)高于大腸埃希菌(16.1%)與肺炎克雷伯菌(16.7%)。腸桿菌整體耐藥率低于既往其他相關(guān)研究[22-23]。銅綠假單胞菌對美羅培南、亞胺培南西司他丁耐藥率超過70%，高于既往其他相關(guān)研究[22-23]。提示對于銅綠假單胞菌引起的膽道感染，應該避免在經(jīng)驗性治療上選擇碳青霉烯類抗菌藥，對此類患者應進行及時接觸隔離，同時加強醫(yī)護人員感染控制意識，減少耐碳青霉烯的銅綠假單胞菌在科室傳播。
腸球菌中，糞腸球菌、屎腸球菌、鶉雞腸球菌對利奈唑胺耐藥率為0.0%，糞腸球菌與屎腸球菌對萬古霉素的耐藥率為0.0%，除此之外，糞腸球菌對氨芐西林保持著良好的敏感性(耐藥率3.5%)，參考2019年CLSI[5]可推斷糞腸球菌對亞胺培南同樣有著良好的敏感性。葡萄球菌中未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素、利奈唑胺耐藥的菌株，但表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌對苯唑西林耐藥率高，與2019年CHINET三級醫(yī)院細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)大致相同[24]。提示苯唑西林耐藥葡萄球菌感染的預防和控制應該是臨床關(guān)注的重點，對已明確感染的患者應及時進行接觸隔離，同時加強苯唑西林耐藥葡萄球菌的監(jiān)測。
本研究檢出的真菌中以白色念珠菌為主，對氟康唑、兩性霉素B等抗真菌藥物保持良好的敏感性。本研究結(jié)果與本醫(yī)療機構(gòu)2003—2007年膽汁培養(yǎng)菌株耐藥性相比有所提升[19]，提示臨床應增強感染控制意識，提升抗菌藥合理應用水平，降低過度應用，從而減緩細菌耐藥。
綜上，肝膽胰腺惡性腫瘤患者膽道感染的主要致病菌為以腸桿菌及非發(fā)酵菌為主的革蘭陰性菌，其次為以腸球菌、葡萄球菌為主的革蘭陽性菌。各種致病菌的耐藥性各不相同，提示臨床應根據(jù)致病菌耐藥特點結(jié)合抗菌藥在體內(nèi)的分布濃度制定合理的抗感染方案。本研究尚存在一定的局限性，僅完成了分離率高的病原菌的分布及耐藥性分析，待今后繼續(xù)完善補充研究。——論文作者：韓建庚1，路佳2，李錚3，張潔1*