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摘 要： 論文摘要：目前，HA已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療膝關(guān)節(jié)OA，對(duì)治療其他關(guān)節(jié)OA也有一定效果，尤其是當(dāng)患者使用止痛藥物治療效果不佳或存在藥物禁忌、或不能耐受藥物的不良反應(yīng)時(shí)最為適用。此外，HA也可用于關(guān)節(jié)扭傷、凍結(jié)肩、肩袖損傷和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病治療。
論文摘要：目前，HA已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療膝關(guān)節(jié)OA，對(duì)治療其他關(guān)節(jié)OA也有一定效果，尤其是當(dāng)患者使用止痛藥物治療效果不佳或存在藥物禁忌、或不能耐受藥物的不良反應(yīng)時(shí)最為適用。此外，HA也可用于關(guān)節(jié)扭傷、凍結(jié)肩、肩袖損傷和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病治療。
關(guān)鍵詞：透明質(zhì)酸,運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué),骨關(guān)節(jié)炎,凍結(jié)肩,肩袖損傷,全科護(hù)理雜志
本文選自《全科護(hù)理雜志》辦刊宗旨：主要面向全國(guó)基層醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，反映國(guó)家護(hù)理科技發(fā)展動(dòng)態(tài)，跟蹤國(guó)內(nèi)外護(hù)理科研新動(dòng)向，綜述護(hù)理科研進(jìn)展，報(bào)道護(hù)理新知識(shí)、新技術(shù)，展示護(hù)理科研優(yōu)秀成果及先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)各級(jí)醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)護(hù)理起到交流、示范、引導(dǎo)作用。
引言
透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA)是一種獨(dú)特的線性黏多糖，廣泛分布于人體各組織的細(xì)胞外基質(zhì)中，具有很強(qiáng)的親水性和高度的黏彈性。HA是關(guān)節(jié)滑液的主要成分，由滑膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分泌，在保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨中起著重要作用。目前，HA已廣泛應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域、特別是骨關(guān)節(jié)炎治療，同時(shí)也被用于關(guān)節(jié)扭傷、凍結(jié)肩和肩袖損傷等疾病治療。本文就HA的理化特性及其在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用情況作一綜述。
關(guān)節(jié)滑液是維持關(guān)節(jié)功能的基本物質(zhì)。當(dāng)關(guān)節(jié)處于慢運(yùn)動(dòng)(如正常行走)狀態(tài)時(shí)，它主要起著潤(rùn)滑劑的作用，以減少組織間的摩擦;當(dāng)關(guān)節(jié)處于快運(yùn)動(dòng)(如跑步)狀態(tài)時(shí)，它主要起著彈性減震器的作用，以緩沖應(yīng)力對(duì)關(guān)節(jié)的撞擊、保護(hù)軟骨。關(guān)節(jié)滑液還具有向關(guān)節(jié)軟骨提供營(yíng)養(yǎng)和傳遞細(xì)胞信號(hào)的作用。透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA)是關(guān)節(jié)滑液的主要成分，由滑膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分泌，具有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達(dá)、協(xié)助水和電解質(zhì)擴(kuò)散和轉(zhuǎn)運(yùn)以及促進(jìn)傷口愈合等多種生理功能，在保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨方面起著重要作用[1]。目前，HA已廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)、組織工程和生物材料等領(lǐng)域。本文就HA的理化特性、作用機(jī)理及其在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用情況等作一綜述。
1 理化特性
HA是一種獨(dú)特的線性黏多糖，由N-乙酞葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交聯(lián)而成，廣泛分布于人體各組織的細(xì)胞外基質(zhì)(如玻璃體、關(guān)節(jié)滑液和軟骨等)中，具有很強(qiáng)的親水性和高度的黏彈性。HA可分為內(nèi)源性和外源性兩類：內(nèi)源性HA由人體分泌，分子量約為(4～10)×106 Da，在關(guān)節(jié)滑液中的濃度約為3.5 g/L;外源性HA即外來補(bǔ)充的HA，包括低分子量[(0.5～1.5)×106 Da]和高分子量[(6～7)×106 Da]HA。當(dāng)內(nèi)源性HA生成和代謝異常、導(dǎo)致組織和器官功能障礙時(shí)，可補(bǔ)充外源性HA。不同分子量的HA在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的半衰期不同，一般隨分子量增高而半衰期延長(zhǎng)，但大多數(shù)HA注射液的半衰期不超過1 d。注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)的HA 2 h內(nèi)即可滲入滑膜、韌帶和相鄰肌肉中，6 h內(nèi)可進(jìn)入軟骨，72 h后在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的殘留量?jī)H為給藥量的10%。
2 治療骨關(guān)節(jié)疾病的作用機(jī)制
目前，HA已廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)疾病、特別是骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)治療，作用機(jī)制主要包括3個(gè)方面：①覆蓋、潤(rùn)滑和緩沖應(yīng)力。關(guān)節(jié)滑液中的HA具有高度的黏彈性，可對(duì)關(guān)節(jié)軟骨起到減震和潤(rùn)滑等保護(hù)作用。此外，HA對(duì)細(xì)菌、毒素和免疫復(fù)合物等具有屏障作用，可保護(hù)軟骨免受酶、化學(xué)物質(zhì)和毒素等的影響。Yasuda等[2]研究發(fā)現(xiàn)，OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)致炎細(xì)胞因子和基質(zhì)退化產(chǎn)物的增加會(huì)誘導(dǎo)分解代謝酶(如膠原酶、變性酶)的生成、導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變，而HA可抑制分解代謝酶對(duì)軟骨的降解，從而達(dá)到保護(hù)軟骨的作用。②減輕炎癥反應(yīng)。HA與HA受體CD44和CD168結(jié)合后能減少炎性細(xì)胞的數(shù)量以及白介素-1(IL-1)、前列腺素E2(PGE2)和基質(zhì)金屬蛋白酶的合成和釋放，從而達(dá)到抗炎的作用[3]。③通過促進(jìn)內(nèi)源性高分子量HA的合成而改善病理性關(guān)節(jié)滑液的性狀，達(dá)到持續(xù)緩解癥狀、延緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的作用[4]。HA還能通過促進(jìn)多糖和膠原的合成而促進(jìn)軟骨再生。由于HA半衰期較短，故推測(cè)注射外源性HA后OA癥狀持續(xù)改善可能與其促進(jìn)了內(nèi)源性HA的合成有關(guān)[4]。
3 在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用
3.1 OA
OA是中、老年人的常見病、多發(fā)病，是導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙及疼痛的主要原因之一。非甾體抗炎藥(NSAID)、選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑和糖皮質(zhì)激素等雖能暫時(shí)緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能，但均不能延緩OA的進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)損害，長(zhǎng)期用藥還會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。目前，臨床上已廣泛采用HA關(guān)節(jié)腔注射治療OA，尤其是當(dāng)患者采用功能鍛煉、理療、減輕體重、應(yīng)用矯形器和上述止痛藥等綜合治療效果不佳時(shí)或存在藥物禁忌、或不能耐受藥物的不良反應(yīng)時(shí)最為適用。
3.1.1 膝關(guān)節(jié)OA
HA已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療膝關(guān)節(jié)OA[5]。英國(guó)皇家醫(yī)師學(xué)院通過對(duì)40項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)(5 227名患者)進(jìn)行系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組(關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射安慰劑)相比，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA可明顯緩解患者的疼痛癥狀并改善關(guān)節(jié)功能[6,7]，且低分子量和高分子量HA的治療效果沒有明顯差異[8,9]。Bannuru等[10]通過對(duì)7項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)(606名患者)進(jìn)行Meta分析以比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA和糖皮質(zhì)激素治療膝關(guān)節(jié)OA的療效后發(fā)現(xiàn)，1～4周內(nèi)糖皮質(zhì)激素控制疼痛癥狀的效果較好、4周時(shí)兩藥療效相當(dāng)、8周后則HA更有效，表明盡管HA緩解疼痛的作用出現(xiàn)較晚，但持續(xù)時(shí)間卻較糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)。根據(jù)X線檢查OA的Kellgren-Lawrence(K-L)分類[11]，發(fā)現(xiàn)HA最適宜用于治療K-L分類Ⅱ～Ⅲ級(jí)的膝關(guān)節(jié)OA患者;對(duì)嚴(yán)重OA(K-L分類Ⅳ級(jí))、關(guān)節(jié)間隙明顯狹窄、有嚴(yán)重骨硬化和畸形、多發(fā)較大骨贅或關(guān)節(jié)功能有明顯障礙患者，盡管關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA能緩解部分癥狀，但對(duì)關(guān)節(jié)功能改善無明顯效果。不過，若患者不能耐受其他治療方法時(shí)，為緩解癥狀，亦可采用HA治療。對(duì)K-L分類Ⅰ級(jí)患者、特別是有關(guān)節(jié)軟骨損傷者，目前多主張?jiān)缙趹?yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA。醫(yī)藥論文發(fā)表
3.1.2 其他關(guān)節(jié)OA
與膝關(guān)節(jié)OA相比，目前關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA治療髖關(guān)節(jié)OA的文獻(xiàn)報(bào)道較少，原因可能與髖關(guān)節(jié)位置較深且周圍毗鄰重要血管神經(jīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與注射安慰劑相比，髖關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA可明顯緩解疼痛癥狀、改善關(guān)節(jié)功能[12]。在治療肩關(guān)節(jié)OA方面，研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射低分子量和高分子量HA均可明顯緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度，療效持續(xù)時(shí)間達(dá)7～26周[13,14]。此外，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA還被用于治療踝關(guān)節(jié)OA、腕關(guān)節(jié)OA和顳下頜關(guān)節(jié)OA。有研究發(fā)現(xiàn)，踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA后1周，患者的關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解且此作用可持續(xù)3～18個(gè)月[15,16]，6個(gè)月時(shí)的患者總體滿意度達(dá)86.7% [15];腕關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA后，關(guān)節(jié)疼痛明顯改善、關(guān)節(jié)功能和活動(dòng)度明顯提高[17];顳下頜關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA后1～6個(gè)月，靜息和咀嚼疼痛明顯緩解，療效可持續(xù)12個(gè)月[18]。
3.2 關(guān)節(jié)清理和半月板成形術(shù)后
近來研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)行關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)和半月板成形術(shù)后患者進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA有助于緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能。例如，Heybeli等[19]對(duì)行關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)后3周的膝關(guān)節(jié)OA患者進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者6周內(nèi)的疼痛緩解及關(guān)節(jié)功能改善情況明顯好于對(duì)照組(僅行關(guān)節(jié)清理術(shù))。Atay等[20]對(duì)在行關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)后膝關(guān)節(jié)OA患者的關(guān)節(jié)腔內(nèi)分別注射低分子量和高分子量HA并另設(shè)對(duì)照組(僅行關(guān)節(jié)清理術(shù))后發(fā)現(xiàn)，隨訪12個(gè)月內(nèi)HA注射組的關(guān)節(jié)功能較對(duì)照組明顯改善，且低分子量和高分子量HA組間的療效沒有明顯差異。Carpenter等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與行單純關(guān)節(jié)清理術(shù)相比，對(duì)踝關(guān)節(jié)OA患者在行關(guān)節(jié)清理術(shù)后進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA可明顯緩解疼痛癥狀。Rafael等[22]將56名膝關(guān)節(jié)半月板損傷患者隨機(jī)分為HA組和生理鹽水組，然后分別在行關(guān)節(jié)鏡下半月板成形術(shù)后即刻給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA和生理鹽水。隨訪4周發(fā)現(xiàn)，HA組的疼痛較對(duì)照組明顯緩解。Mathies等[23]發(fā)現(xiàn)，對(duì)行關(guān)節(jié)鏡下半月板成形術(shù)后患者給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA能明顯減輕術(shù)后的關(guān)節(jié)疼痛和腫脹程度、提高手術(shù)療效。
3.3 關(guān)節(jié)扭傷或骨折術(shù)后
對(duì)關(guān)節(jié)扭傷或骨折術(shù)后需要長(zhǎng)時(shí)間關(guān)節(jié)制動(dòng)的患者可給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA，以延緩關(guān)節(jié)軟骨的退變、減少關(guān)節(jié)黏連、促進(jìn)關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。例如，Jazrawi等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在急性膝關(guān)節(jié)損傷(如半月板撕裂或前交叉韌帶撕裂)后給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA可明顯改善患者的疼痛癥狀并延緩創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。Petrella等[25]將158名急性踝關(guān)節(jié)外側(cè)扭傷運(yùn)動(dòng)員隨機(jī)分為兩組，然后分別在關(guān)節(jié)周圍注射HA和安慰劑并配以相同的標(biāo)準(zhǔn)治療程序。隨訪24個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，注射HA組患者的疼痛較對(duì)照組明顯緩解且重返運(yùn)動(dòng)時(shí)間早、踝關(guān)節(jié)再扭傷率低、患者滿意度高。另有研究發(fā)現(xiàn)，在膝關(guān)節(jié)骨折術(shù)后給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA能改善關(guān)節(jié)功能、促進(jìn)康復(fù)，可作為手術(shù)后一種積極的輔助治療方法[26,27]。
3.4 其他
3.4.1 凍結(jié)肩
凍結(jié)肩是以進(jìn)行性肩關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)受限為特點(diǎn)的疾病，好發(fā)于50～60歲的中、老年人，主要表現(xiàn)為肩關(guān)節(jié)各個(gè)方向上主動(dòng)與被動(dòng)活動(dòng)受限、尤以外旋活動(dòng)受限最甚。Calis等[28]將90名凍結(jié)肩患者隨機(jī)分為HA注射組、曲安奈德注射組、物理治療組和對(duì)照組，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)各治療組的Constant評(píng)分均較對(duì)照組明顯升高、疼痛和關(guān)節(jié)活動(dòng)度亦較對(duì)照組有所改善，其中物理治療組改善最為明顯。Nago等[29]的體外研究發(fā)現(xiàn)，HA可抑制關(guān)節(jié)囊成纖維細(xì)胞增殖、降低黏連相關(guān)原膠原和細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)水平，推測(cè)HA抑制關(guān)節(jié)黏連的作用可能與此有關(guān)。
3.4.2 肩袖損傷
Chou等[30]將51名肩袖部分損傷患者隨機(jī)分為HA組(25名，肩峰下注射HA)和對(duì)照組(26名，肩峰下注射生理鹽水)，6周后發(fā)現(xiàn)治療組的Constant評(píng)分和《視覺模擬量表(Visual Analogue Scale, VAS)》評(píng)分均較對(duì)照組明顯增高，且平均隨訪33.1個(gè)月未發(fā)現(xiàn)有明顯不良反應(yīng)。體外研究發(fā)現(xiàn)，HA可下調(diào)IL-1誘導(dǎo)的肩峰下滑膜成纖維細(xì)胞的mRNA表達(dá)和COX-2/PGE2產(chǎn)生，推測(cè)這可能是HA治療肩袖損傷有效的原因[31]。
3.4.3 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)OA表現(xiàn)時(shí)可使用HA治療。Goto等[32]對(duì)25名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA，隨訪發(fā)現(xiàn)患者的疼痛、炎癥等癥狀明顯改善且關(guān)節(jié)滑液中的PGE2水平明顯下降。Chou等[33]的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA對(duì)有OA表現(xiàn)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者有明顯療效，關(guān)節(jié)疼痛和功能明顯改善。
3.4.4 肌腱修補(bǔ)術(shù)后
HA還可用于肌腱和韌帶修補(bǔ)術(shù)后預(yù)防黏連。例如，Ozgenel等[34]在行示指屈肌腱損傷修復(fù)術(shù)后即刻及修復(fù)術(shù)后1、2周時(shí)分別于肌腱縫合處注射HA和生理鹽水，隨訪3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)注射HA組的示指主動(dòng)及被動(dòng)活動(dòng)度明顯優(yōu)于生理鹽水組，推測(cè)可能與HA降低了術(shù)后黏連有關(guān)。
4 安全性
HA具有良好的生物相容性，能在體內(nèi)完全代謝，無毒、無趨化作用，安全性好[35]。目前尚未見到HA有全身性不良反應(yīng)的報(bào)道，其最常見的不良反應(yīng)為注射部位和關(guān)節(jié)出現(xiàn)輕、中度疼痛和腫脹，偶爾伴有頭痛、發(fā)熱和藥疹，一般持續(xù)2～7 d后消失，患者多能耐受、無需特殊處理，也不影響患者的日常活動(dòng)。對(duì)疼痛癥狀較重者，還可給予口服或外用止痛藥物。HA的過敏反應(yīng)和關(guān)節(jié)化膿性感染罕見[35]，但對(duì)禽類或蛋類過敏的患者應(yīng)慎用HA，如發(fā)現(xiàn)過敏應(yīng)立即停藥并作相應(yīng)抗過敏處理。注射HA時(shí)應(yīng)嚴(yán)格無菌操作，避免感染。
5 結(jié)語(yǔ)
HA治療骨關(guān)節(jié)疾病安全、有效，能緩解癥狀、改善關(guān)節(jié)功能。目前，HA已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療膝關(guān)節(jié)OA，對(duì)治療其他關(guān)節(jié)OA也有一定效果，尤其是當(dāng)患者使用止痛藥物治療效果不佳或存在藥物禁忌、或不能耐受藥物的不良反應(yīng)時(shí)最為適用。此外，HA也可用于關(guān)節(jié)扭傷、凍結(jié)肩、肩袖損傷和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病治療。HA的應(yīng)用可減少NSAID的用量、降低醫(yī)療費(fèi)用并減少藥物不良反應(yīng)，但仍有許多問題亟待解決。例如，高分子量HA的半衰期延長(zhǎng)、在關(guān)節(jié)腔內(nèi)作用的時(shí)間延長(zhǎng)，那么其療效是否比低分子量HA更好呢?另外，不能忽視關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射安慰劑的效應(yīng)[36]，即去除安慰劑效應(yīng)后HA的確切療效究竟有多大還待設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隨機(jī)、對(duì)照臨床研究的揭示。
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