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摘 要： 這篇醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文發(fā)表了放療對中晚期惡性腫瘤的治療，論文收集了62名在醫(yī)院治療惡性腫瘤的患者，分析了他們在CIK聯(lián)合放療治療的效果，最終得出結(jié)論，放療聯(lián)合CIK細(xì)胞免疫治療，能夠改善患者的免疫功能，提高治療的有效率。
這篇醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文發(fā)表了放療對中晚期惡性腫瘤的治療，論文收集了62名在醫(yī)院治療惡性腫瘤的患者，分析了他們在CIK聯(lián)合放療治療的效果，最終得出結(jié)論，放療聯(lián)合CIK細(xì)胞免疫治療，能夠改善患者的免疫功能，提高治療的有效率。
摘要：探討放療聯(lián)合CIK對中晚期惡性腫瘤患者的療效。62例經(jīng)病理或臨床診斷為中晚期惡性腫瘤的患者，按治療方法不同分為單純組與聯(lián)合組，每組各31例，單純組僅接受放射治療，聯(lián)合組接受放療聯(lián)合CIK治療，檢測其治療前后外周血T細(xì)胞亞群比例的變化，影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)近期療效。與單純組相比，聯(lián)合組患者細(xì)胞免疫功能較之前明顯改善，其中CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞較治療前明顯升高(P均<0.05)。近期療效評(píng)價(jià)顯示，兩組客觀緩解率無顯著差異(25.8%vs29.0%，P=0.662)，但聯(lián)合組疾病控制率較對照組明顯提高(67.7%vs83.9%，P=0.048)。放療聯(lián)合CIK治療可有效提高中晚期惡性腫瘤患者T淋巴細(xì)胞免疫功能、控制腫瘤生長、改善生活質(zhì)量。
關(guān)鍵詞：醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文,放療,CIK,惡性腫瘤
惡性腫瘤的發(fā)病率持續(xù)上升，且發(fā)病隱匿，確診時(shí)多已發(fā)展為中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，放射治療作為三大治療手段之一在惡性腫瘤治療中的地位不斷提升，隨著放療設(shè)備與技術(shù)的發(fā)展，已由常規(guī)放療向精確放療轉(zhuǎn)變，在很多腫瘤治療中效果不亞于手術(shù)治療。另外因免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的調(diào)節(jié)作用，近年來腫瘤生物治療在不斷發(fā)展，且副反應(yīng)較輕，已成為腫瘤第四大治療手段[1]。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokineinduced-killer，CIK)治療作為生物治療的一種，越來越受到人們關(guān)注，在很多實(shí)體瘤中已取得一定療效[2]。本研究收集筆者所在醫(yī)院治療的惡性腫瘤患者62例，探討CIK聯(lián)合放療治療的效果。
1資料和方法
1.1一般資料
選擇2012年1月至2014年12月我科收治的惡性腫瘤患者62例，其中男性36例，女性26例;肺癌20例，肝癌30例，直腸癌12例;年齡(25～80)歲，平均60歲;臨床分期III期32例，IV期30例(表1
)1.2方法
單純組接受放射治療，放療方式為三維適型放療或調(diào)強(qiáng)放療，患者平躺進(jìn)行螺旋CT三維立體定位，掃描病變組織，勾畫照射靶區(qū)，輻照劑量為每次200～300cGy，每周治療5次，治療(4～6)周，期間共放療20～30次。聯(lián)合組患者在放射治療前1d清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周血50ml，肝素抗凝，分離并收集單個(gè)核細(xì)胞。無血清培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞密度至2×106個(gè)/ml，當(dāng)天培養(yǎng)時(shí)加入IFN-γ1000U/ml，置于37℃、5%CO2孵箱中培養(yǎng)，24h后加入IL-21000U/ml和抗CD3單抗，濃度為50～100ng/ml。此后每隔(2～3)d更換一次培養(yǎng)液并補(bǔ)加IL-2，細(xì)胞密度同前。培養(yǎng)至第8d時(shí)取部分細(xì)胞進(jìn)行細(xì)菌霉菌檢測，結(jié)果均為陰性可繼續(xù)培養(yǎng)。第13d檢測細(xì)胞殺傷活性并用錐藍(lán)染色計(jì)數(shù)，細(xì)胞總數(shù)達(dá)5×109個(gè)以后收集細(xì)胞，懸浮于100ml含1%白蛋白的生理鹽水中，于培養(yǎng)第15d將誘導(dǎo)培養(yǎng)的CIK細(xì)胞隔日分3次經(jīng)靜脈回輸給患者，每次輸注時(shí)間不超過1h。
1.3觀察指標(biāo)及療效判定
1.3.1T細(xì)胞亞群測定收集患者接受CIK治療前及治療后2周的抗凝外周血2ml，檢測CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞百分率以及計(jì)算CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞，評(píng)價(jià)對機(jī)體免疫功能的影響。1.3.2評(píng)價(jià)近期療效62例均可評(píng)價(jià)療效，按RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在患者放療結(jié)束3月后通過CT、MRI、PET-CT等檢查進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。1.3.3監(jiān)測毒副反應(yīng)放射治療時(shí)每周復(fù)查血常規(guī)、凝血系列和肝、腎功能，觀察慢性毒性反應(yīng)。觀察CIK回輸?shù)牟涣挤磻?yīng)。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料用(x±s表示。T淋巴細(xì)胞亞群水平治療前后對比采用配對t檢驗(yàn)，組間治療后比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。兩組近期療效比較采用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
2結(jié)果
2.1淋巴細(xì)胞亞群變化
聯(lián)合組治療后患者外周血CD3+T細(xì)胞數(shù)及CD4+T細(xì)胞數(shù)、CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞比值均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，CD8+T細(xì)胞數(shù)治療后較治療前降低，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)
2.2近期療效
進(jìn)行療效評(píng)價(jià)顯示，兩組中完全緩解0例。單純組8例部分緩解，13例穩(wěn)定，10例進(jìn)展。聯(lián)合組9例部分緩解，17例穩(wěn)定，5例進(jìn)展。兩組客觀緩解率無顯著差異(25.8%vs29.0%，P=0.662)，但聯(lián)合組疾病控制率較對照組明顯提高(67.7%vs83.9%，P=0.048)，提示自體CIK細(xì)胞聯(lián)合放療可有效控制惡性腫瘤進(jìn)一步生長，多數(shù)接受聯(lián)合治療的患者疾病維持穩(wěn)定(表3)。
2.3自體CIK細(xì)胞回輸不良反應(yīng)
自體CIK細(xì)胞回輸后最常見的不良反應(yīng)為發(fā)熱(16/62)，體溫波動(dòng)于37.5℃～38.5℃，輕度頭痛、乏力等均可自行緩解;未出現(xiàn)高熱及寒戰(zhàn);血常規(guī)、凝血系列、肝腎功、心電圖等均未見異常。所有患者均能較好的耐受治療。
3討論
過繼細(xì)胞免疫治療是將體外活化和擴(kuò)增的免疫效應(yīng)細(xì)胞，回輸后直接殺傷腫瘤細(xì)胞或者激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。CIK細(xì)胞屬于過繼性細(xì)胞治療一種，是將人體外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用IL-2、INF-γ、抗CD3單抗等多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)培養(yǎng)增殖后獲得的異質(zhì)性細(xì)胞群，CIK細(xì)胞不僅具有NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點(diǎn)，還具有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性，臨床上又稱為NK細(xì)胞樣T淋巴細(xì)胞[3-5]。CIK細(xì)胞的抗腫瘤機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為主要與以下幾種機(jī)制有關(guān)：(1)直接殺傷腫瘤細(xì)胞，近年來多項(xiàng)報(bào)道表明，CIK細(xì)胞通過其表面表達(dá)的NKG2D、DNAM-1、NKp30等受體介導(dǎo)抗腫瘤活性，直接接觸腫瘤細(xì)胞或刺激其表面分子，CIK細(xì)胞釋放細(xì)胞顆粒，裂解腫瘤細(xì)胞[6-8]。(2)激活腫瘤細(xì)胞凋亡基因和通過死亡受體(TNF-α、FasL)活化Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以及分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ等多種細(xì)胞因子，直接抑制腫瘤細(xì)胞或者間接調(diào)節(jié)免疫功能[9-10]。在我國已廣泛用于肝癌、肺癌、卵巢癌等惡性腫瘤中，且取得較好效果[11-12]。綜上，CIK的抗腫瘤機(jī)制主要與提高機(jī)體免疫功能有關(guān)，機(jī)體的免疫系統(tǒng)主要包括細(xì)胞免疫和體液免疫，其中T淋巴細(xì)胞主要調(diào)控細(xì)胞免疫，主要包括輔助T淋巴細(xì)胞、抑制性T淋巴細(xì)胞二個(gè)亞群，輔助T淋巴細(xì)胞具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能，包括CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞，它的水平下降在一定程度上影響機(jī)體的抗腫瘤細(xì)胞功能;抑制性T淋巴細(xì)胞具有免疫抑制和細(xì)胞毒作用，包括CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞，它的水平升高可引起機(jī)體免疫功能的損傷。同時(shí)CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞比值的變化同樣可以反映機(jī)體的免疫功能，比值的降低可以導(dǎo)致機(jī)體免疫功能的紊亂[13-14]。本研究中淋巴細(xì)胞亞群變化與之相符，提示CIK治療后機(jī)體免疫功能改善。腫瘤患者經(jīng)治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，一般認(rèn)為是由患者體內(nèi)殘留的微量腫瘤細(xì)胞引起，機(jī)體的免疫功能在清除這些腫瘤細(xì)胞的過程中起一定的作用，目前CIK的臨床應(yīng)用方式為單獨(dú)使用CIK、CIK聯(lián)合DC、CIK聯(lián)合細(xì)胞因子或細(xì)胞因子導(dǎo)入CIK聯(lián)合細(xì)胞因子、CIK聯(lián)合中藥或其他天然藥物、CIK聯(lián)合化放療、介入治療、CIK聯(lián)合分子靶向治療等。Shi等[15]在局部進(jìn)展期胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，CIK細(xì)胞聯(lián)合化療組有效率明顯高于單獨(dú)化療組，且能增加患者的免疫功能及生活質(zhì)量。在肺癌研究中，李丹等[16]在CIK增強(qiáng)順鉑對肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549的殺傷作用研究中發(fā)現(xiàn)，CIK方法聯(lián)合順鉑對A549的殺傷活性顯著高于CIK與順鉑單獨(dú)對A549的殺傷活性，CIK上清液可誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡。Mei等[17]發(fā)現(xiàn)厄洛替尼可增加肺癌A549細(xì)胞上NKG2D的表達(dá)從而增加CIK細(xì)胞的殺傷作用。蔡立莉[18]進(jìn)行伽瑪?shù)堵?lián)合DC-CIK細(xì)胞治療對肝癌患者生活質(zhì)量的影響研究指出伽瑪?shù)逗虳C-CIK細(xì)胞免疫技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用治療腫瘤生長中有協(xié)同作用，提高機(jī)體免疫力，改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。Hoos等[19]提出，CIK細(xì)胞免疫治療惡性腫瘤的療效呈現(xiàn)與化放療相比可能需要更久的時(shí)間，因此處于疾病穩(wěn)定期的患者，可能隨著時(shí)間及療程的增加而轉(zhuǎn)變?yōu)榭陀^緩解。本研究聯(lián)合組多數(shù)患者處于穩(wěn)定期，與此符合。在影響CIK療效研究中提示[20-22]，由外周血T細(xì)胞激活誘導(dǎo)為CIK細(xì)胞殺傷活性會(huì)隨著外周血保存時(shí)間的延長而逐漸降低，經(jīng)外周靜脈途徑輸注CIK細(xì)胞，能廣泛分布于大多數(shù)組織器官，且分布濃度高低與血供豐富程度、流經(jīng)順序及器官免疫屬性相關(guān)。對于CIK的不良反應(yīng)，一些研究報(bào)道提示[23]，其不良反應(yīng)較少，少數(shù)患者可出現(xiàn)乏力、肌肉酸痛、頭痛等類似感冒樣癥狀。本研究同樣證實(shí)其不良反應(yīng)輕微，大多可耐受。本研究提示放療聯(lián)合CIK細(xì)胞免疫治療，能夠改善患者的免疫功能，提高治療的有效率，且不良反應(yīng)較少，增加患者生活質(zhì)量，由于此研究屬于回顧性研究，且樣本數(shù)較少，對于遠(yuǎn)期療效觀察不足，尚需做進(jìn)一步的研究論證。
作者：李士成 朱曦齡 黎功 單位：錦州醫(yī)科大學(xué)武警總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地 武警總醫(yī)院腫瘤二科
推薦期刊：《保健醫(yī)苑》是由中華人民共和國衛(wèi)生部主管、衛(wèi)生部北京醫(yī)院主辦、中央保健委員會(huì)辦公室協(xié)辦的醫(yī)學(xué)科普雜志。