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摘 要： 【關(guān)鍵詞】 抗高血壓藥,不良反應(yīng),對(duì)策 當(dāng)前臨床常用的抗高血壓藥包括噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)、受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑和受體阻滯劑。這些藥物均可產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。了解這些不良反應(yīng)，采取適當(dāng)?shù)膶?duì)策
【關(guān)鍵詞】 抗高血壓藥,不良反應(yīng),對(duì)策
當(dāng)前臨床常用的抗高血壓藥包括噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑和α受體阻滯劑。這些藥物均可產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。了解這些不良反應(yīng)，采取適當(dāng)?shù)膶?duì)策，才能保證抗高血壓藥的安全使用。
1 噻嗪類利尿劑
噻嗪類利尿劑用于降壓治療已有40余年的歷史，一系列的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)肯定了它的療效和安全性。新近美國(guó)JNC?7(高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估和治療聯(lián)合委員會(huì)第7次報(bào)告)再次肯定了噻嗪類一線降壓藥的地位[1]。較大劑量的噻嗪類利尿劑(如氫氯噻嗪>50 mg/d)常對(duì)代謝產(chǎn)生一些不利的影響，當(dāng)前治療指南推薦的用量為氫氯噻嗪12.5～25 mg/d，產(chǎn)生不良反應(yīng)明顯少見(jiàn)。噻嗪類利尿劑可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)如下。
1.1 低鉀血癥 25 mg/d的氫氯噻嗪可使血鉀降低0.3～0.4 mmol/L,若與ACE抑制劑或ARBs合用，因這兩種藥物均可使血鉀輕度升高，則無(wú)需補(bǔ)鉀。老年人、糖尿病患者、服用地高辛或基礎(chǔ)血鉀水平偏低者可考慮加用保鉀利尿劑如氨苯蝶啶。
1.2 高脂血癥 短期應(yīng)用噻嗪類利尿劑可能使總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL?C)升高7%，對(duì)高密度脂蛋白膽固醇(HDL?C)則無(wú)影響。長(zhǎng)期應(yīng)用血脂改變可趨于正常。對(duì)血脂偏高者應(yīng)加用他汀類。
1.3 增加胰島素抵抗 噻嗪類利尿劑可輕度增加胰島素抵抗致使血糖輕微升高，不影響其降壓作用及降低心血管病死率作用。
1.4 痛風(fēng) 噻嗪類利尿劑偶可誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，如噻嗪類利尿劑必須使用，可加用別嘌醇(allopurinol)。
1.5 高鈣血癥 噻嗪類利尿劑可促使遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈣重吸收增加，在腎功能不全者可能誘發(fā)高鈣血癥。高甘油三酯(TG)血癥患者血鈣增高有誘發(fā)急性胰腺炎的危險(xiǎn)，值得注意。
2 ACE抑制劑
ACE抑制劑單用降壓有效率>50%，與噻嗪類利尿劑合用則可增至80%以上。JNC?7治療指南建議ACE抑制劑用于高血壓伴有心功能不全、收縮性心衰、冠心病(包括心肌梗死后患者)、糖尿病性及非糖尿病性腎臟病變者。ACE抑制劑的主要不良反應(yīng)，產(chǎn)科為胎兒異常，心血管系統(tǒng)為低血壓，呼吸系統(tǒng)為咳嗽(10%～40%)，消化系統(tǒng)為肝毒性、味覺(jué)異常，腎臟為高鉀血癥、蛋白尿、腎功能減退，皮膚為皮疹(1%)、血管神經(jīng)性水腫(0.1%～0.2%)，血液系統(tǒng)為中性粒細(xì)胞減少(<0.005%)。
2.1 咳嗽 干咳是ACE抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng),各種ACE抑制劑之間無(wú)明顯差別，發(fā)生機(jī)制可能與肺內(nèi)緩激肽和P物質(zhì)水平增高有關(guān)。如咳嗽十分頻繁,并能排除其他病因,可換用ARBs。
2.2 低血壓 老年人、失代償性心衰、液體量不足患者服用ACE抑制劑容易發(fā)生低血壓，常與體位有關(guān)(直立性低血壓)，有時(shí)可出現(xiàn)“首劑反應(yīng)”(首次服藥后出現(xiàn)頭暈甚至發(fā)生暈厥)。上述患者服用ACE抑制劑應(yīng)從極小劑量開(kāi)始，緩慢增加劑量，服用ACE抑制劑前避免過(guò)度利尿，病情允許時(shí)停用利尿劑2～3 d。一旦出現(xiàn)低血壓及相關(guān)癥狀，可暫停ACE抑制劑或減量。
2.3 腎功能惡化 ACE抑制劑對(duì)腎臟的作用有兩面性，一方面可能保護(hù)腎臟，減少蛋白尿，延緩ESRD(終末期腎病)的發(fā)生;另一方面又可能促使腎功能惡化，特別在已有腎功不全的患者。疑為雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、以往服用ACE抑制劑導(dǎo)致腎功能明顯惡化者應(yīng)禁忌服用ACE抑制劑。ACE抑制劑以擴(kuò)張出球小動(dòng)脈為主，故可降低腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)使血肌酐升值。腎功不全患者服用ACE抑制劑后應(yīng)監(jiān)測(cè)血肌酐、尿素氮的變化。如升高30%～50%，不需停藥，維持2～3周后不會(huì)再升高;如升高值>50%，ACE抑制劑劑量應(yīng)減少1/2，并進(jìn)行觀察;如升高值>100%，則應(yīng)停用ACE抑制劑。
2.4 高鉀血癥 ACE抑制劑可使血鉀升高0.4～0.6 mmol/L，加用噻嗪類利尿劑即可控制。已有腎功不全者血鉀升高可能比較嚴(yán)重，應(yīng)減量或停用ACE抑制劑。
2.5 血管神經(jīng)性水腫 血管神經(jīng)性水腫為停藥的絕對(duì)指征，因其可引起喉頭水腫，有致命的危險(xiǎn)。多發(fā)生于用藥后頭兩周，但也可延遲于數(shù)月數(shù)年之后發(fā)生。
2.6 胎兒異常 ACE抑制劑有致畸作用，妊娠婦女應(yīng)禁忌服用。
3 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARBs)
ARBs的降壓作用、應(yīng)用指征與ACE抑制劑基本一致，不良反應(yīng)也類似，但比較輕微。ARBs也有致畸作用，孕婦禁忌。ARBs很少引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫，引起低血壓者也比較少見(jiàn)，高血鉀發(fā)生率也低于ACE抑制劑，特別在腎功不全患者。ARBs對(duì)出球小動(dòng)脈和入球小動(dòng)脈擴(kuò)張作用相當(dāng)，故較少引起GFR下降，導(dǎo)致腎功能惡化者相對(duì)少見(jiàn)。ARBs常用于對(duì)ACE抑制劑不易耐受的高血壓、心力衰竭患者。
4 β受體阻滯劑(β阻滯劑)
β阻滯劑用于降壓也有40余年的歷史，JNC?7建議β阻滯劑的強(qiáng)指征為心肌梗死后高血壓，高血壓合并心絞痛、心力衰竭、快速性心律失常[5]。β阻滯劑的不良反應(yīng)比較輕微，屬于β阻滯劑的類作用(class effect)，不過(guò)各種β阻滯劑制劑之間也存在一些差異，選擇性β阻滯劑以及具有ISA(內(nèi)在擬交感活性)或α受體阻滯作用的β阻滯劑多數(shù)不良反應(yīng)比較輕微。
4.1 疲乏無(wú)力、性功能障礙 發(fā)生率比安慰劑高3%～4%，性功能障礙特別多見(jiàn)于男性。
4.2 失眠、多夢(mèng)、抑郁 多見(jiàn)于服用脂溶性β阻滯劑(如普萘洛爾)者，由于其可通過(guò)血腦屏障，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。必要時(shí)可換用水溶性β阻滯劑如阿替洛爾、納多洛爾。
4.3 脂質(zhì)代謝紊亂 β阻滯劑可升高某些患者的TG、LDL?C和降低HDL?C。選擇性β阻滯劑如美托洛爾、阿替洛爾和具有ISA的β阻滯劑如醋丁洛爾對(duì)脂質(zhì)代謝影響輕微。有報(bào)道具有α阻滯作用的第三代β阻滯劑如卡維地洛、拉貝洛爾可降低LDL?C和升高HDL?C。
4.4 糖代謝異常 兒茶酚胺可促使糖原分解，低血糖時(shí)促進(jìn)組織釋放葡萄糖，β阻滯劑可阻滯此種作用，故可誘發(fā)低血糖。當(dāng)發(fā)生低血糖時(shí)，β阻滯劑常可掩蓋心悸等癥狀。選擇性β阻滯劑和具有ISA作用的β阻滯劑對(duì)糖代謝影響輕微。
4.5 心血管不良反應(yīng) 心率減慢是常見(jiàn)的反應(yīng)，由于竇房結(jié)受到抑制及(或)房室傳導(dǎo)受到阻滯所致，一般無(wú)害，具有ISA作用的β阻滯劑對(duì)心率影響較輕。對(duì)已有左室功能不全者大劑量β阻滯劑可誘發(fā)或加重心衰。β阻滯劑可引起周圍血管收縮，加重Raynaud現(xiàn)象。選擇性β阻滯劑、具有ISA作用或α受體阻滯作用的β阻滯劑對(duì)周圍血管作用比較輕微。
4.6 抑制通氣功能 各種β阻滯劑都可誘發(fā)支氣管痙攣，使已有支氣管哮喘患者發(fā)作加重，故應(yīng)視為β阻滯劑的禁忌證。選擇性β阻滯劑、具有ISA作用或α受體阻滯作用的β阻滯劑此種不良反應(yīng)略輕一些。
4.7 停撤反應(yīng) 長(zhǎng)期服用β阻滯劑突然停藥可引起高血壓反跳性升高，誘發(fā)心肌缺血、心動(dòng)過(guò)速、甚至急性心肌梗死。故β阻滯劑不應(yīng)隨意停用，必須停用時(shí)應(yīng)逐漸減量。
5 鈣離子通道阻滯劑(鈣阻滯劑)
JNC?7推薦鈣阻滯劑用于老年人高血壓、單純收縮期高血壓、高血壓合并心絞痛或周圍動(dòng)脈疾患。鈣阻滯劑對(duì)脂質(zhì)、糖代謝均無(wú)不利影響，也不引起支氣管痙攣和周圍血管收縮，不良反應(yīng)十分輕微，不屬于鈣阻滯劑的類作用，而與不同種類的制劑有關(guān)。
5.1 二氫吡啶類的不良反應(yīng) 短效作用的制劑如硝苯地平可引起反射性心動(dòng)過(guò)速，由于血藥濃度不穩(wěn)定，可使血壓波動(dòng)，谷/峰比值加大，損害靶器官，增高心腦血管事件發(fā)生率。既往主張舌下含化硝苯地平治療高血壓急癥，由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)如誘發(fā)腦缺血、卒中、嚴(yán)重低血壓、急性心肌梗死等，現(xiàn)已被廢棄。長(zhǎng)效作用的硝苯地平控釋片和第二、三代鈣阻滯劑已無(wú)上述不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)為面紅、頭痛、下肢水腫等，均不嚴(yán)重。下肢水腫有時(shí)比較頑固，與噻嗪類利尿劑、ACE抑制劑/ARBs合用，可能消除水腫。
5.2 非二氫吡啶類的不良反應(yīng) 維拉帕米和地爾硫艸卓的主要不良反應(yīng)是由于其負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性肌力作用所致，可引起心動(dòng)過(guò)緩，加重已有的房室傳導(dǎo)阻滯，在心功能不全患者可能誘發(fā)心力衰竭，已有心率減慢、房室傳導(dǎo)阻滯和心功能不全者應(yīng)避免服用。維拉帕米和地爾硫艸卓對(duì)高血壓合并心房顫動(dòng)伴快速心室率者較為適宜，因其能滿意控制心房顫動(dòng)的心室率。兩藥有時(shí)可引起水腫、便秘，尤其維拉帕米可引起頑固性便秘，值得注意。
6 α受體阻滯劑(α阻滯劑)
α阻滯劑包括哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪等，目前較少用于降壓治療。ALLHAT顯示，高血壓患者服用多沙唑嗪心力衰竭發(fā)生率明顯增多，因而試驗(yàn)提前終止。JNC?7建議α阻滯劑用于高血壓合并前列腺肥大，因其對(duì)前列腺肥大可產(chǎn)生有益效應(yīng)。α阻滯劑可能引起“首劑反應(yīng)”，首劑服藥后30～40 min可出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐、直立性低血壓等。從小劑量開(kāi)始如哌唑嗪0.5 mg、多沙唑嗪1 mg,逐漸增加劑量，可避免首劑反應(yīng)的發(fā)生，其它不良反應(yīng)比較輕微[8]。少數(shù)患者可產(chǎn)生快速耐藥現(xiàn)象，服藥后不久降壓療效即明顯減弱，增加劑量或加用噻嗪類利尿劑可能控制耐藥現(xiàn)象。